Selektiv gegen Krebszellen

Krebszellen produzieren in großen Mengen reaktive Sauerstoffspezies, mit denen sie gesunde Zellen in ihrer Umgebung schädigen. Um sich selbst dabei zu schützen, synthetisieren sie das Enzym MTH1 (auch: NUDT1), das zur sogenannten Nudix-Familie gehört, einer Gruppe von Phosphohydrolasen, die oxidierte Nucleotide aufspalten. MTH1 verhindert, dass die Krebszelle fehlerhaftes Desoxyribonucleosidtriphosphat (dNTP) in ihre DNA einbaut; wenn dies geschähe, würde sie durch DNA-Strangbrüche zugrunde gehen. In gesunden Zellen erfüllen andere Nudix-Enzyme die Funktion von MTH1; selektive MTH1-Hemmer zerstören deshalb nur Krebszellen. In Stockholm haben Forscher um Thomas Helleday die Wirksamkeit der eigens für diesen Zweck synthetisierten Verbindungen TH287 und TH588 an Mäusen, denen verschiedene menschliche Tumoren transplantiert worden waren, mit Erfolg getestet. Einen Zufallstreffer erzielte das Team um Giulio Superti-Furga am CeMM (Forschungszentrum für Molekulare Medizin) in Wien, als sie mit Crizotinib (Xalkori^®) experimentierten, einem Ende 2012 zur Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassenen Proteinkinasehemmer. Aufgrund eines Synthesefehlers lag die Verbindung nicht als R-Enantiomer, sondern als S-Enantiomer vor. Tests an Kolonkarzinomzellen und an verschiedenen Tiermodellen zeigten, dass S-Crizotinib ebenfalls ein selektiver MTH1-Hemmer ist und Tumorzellen vernichtet. Superti-Furga erwartet, dass S-Crizotinib schon bald klinisch getestet werden kann. 

Quellen: Gad H, et al. MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool. Nature 2014;508:215–221. – Huber KVM, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)‑crizotinib as an anticancer strategy. Nature 2014;508:222–227.