Stratifizierte Arzneitherapie als Angebot der Apotheke

Dingermann: Die bessere Bezeichnung ist eindeutig der Begriff der stratifizierten Medizin. Ich persönlich favorisiere den Begriff stratifizierte Pharmakotherapie. Der Unterschied zwischen einer personalisierten und einer stratifizierten Pharmakotherapie besteht darin, dass wir bei der Stratifizierung Gruppen von Personen mit ähnlichen genetischen Merkmalen definieren, für die ein Arzneimittel aus dem vorhandenen Arzneimittelschatz passend ist. Bei der Personalisierung dagegen wird ein spezifisches Medikament für nur eine Person hergestellt. Dies ist beispielsweise der Fall bei der Herstellung einer Tumorvakzine. Hier wird dem Tumor Material entnommen, das in vitro aufbereitet und dem Patienten als Vakzine zurückgespritzt wird. Bei der stratifizierten Pharmakotherapie dagegen werden keine Medikamente individuell für Patienten hergestellt.

Dingermann: Aus meiner Sicht ist sie greifbare Realität. Wir können heute die genetische Ausstattung eines Menschen sehr einfach und zu geringen Kosten bestimmen. Das ist Realität und machbar, auch wenn es derzeit noch nicht häufig gemacht wird. Aber es sollte gemacht werden, weil man vor diesem Hintergrund an ethische Grenzen stößt, wenn eine solche Option unterbleibt. Schauen wir uns die Verstoffwechselung eines Arzneimittels an. Die Proteine, die bei der Resorption und Metabolisierung des Arzneistoffs eine Rolle spielen, sind bekannt. Diese Proteine stellt der Organismus aufgrund bestimmter Gene her, die allerdings mutiert sein können, was Auswirkungen auf den Metabolismus haben kann. Wenn man weiß, ob diese Gene mutiert sind oder nicht, lässt sich vorhersagen, wie sich ein Arzneimittel im Körper verhält. Darüber hinaus können am Wirkort, am Target, Mutationen auftreten, so dass beispielsweise der Wirkstoff das Target gar nicht erreicht. Daraus ist beispielsweise vorhersagbar, dass wir es mit einem Nonresponder zu tun haben werden.

Dingermann: Wichtig: Hier muss man deutlich unterscheiden. Bei der stratifizierten Pharmakotherapie, wie wir sie bisher betrachtet und diskutiert haben, schauen wir auf Mutationen, die in jeder Zelle vorhanden sind und daher auch aus jeder Zelle bestimmt werden können. Solche Mutationen können Auswirkungen haben auf die Metabolisierung beispielsweise eines Statins oder eines Thrombozytenaggregationshemmers.

Demgegenüber stehen die erworbenen Mutationen, die nur in krankem Gewebe vorhanden sind, beispielsweise in einem Tumor. Ob Trastuzumab eingesetzt werden kann, lässt sich nicht aus einer x-beliebigen Körperzelle ablesen, sondern nur nach Untersuchung des Tumorgewebes. Deswegen sind diese neuen Arzneimittel, die vor allem in der Onkologie zu finden sind, mit einem sog. Companion-Diagnostikum verknüpft, mit dem sichergestellt werden muss, dass auch tatsächlich das Target vorhanden ist, auf das dieses Arzneimittel zielt. Auch hier handelt es sich um eine Stratifizierung, allerdings um eine Stratifizierung auf Basis erworbener Mutationen

Dingermann: Ja, man kann es auch so sagen: Hier handelt es sich zum großen Teil um Wirkstoffe, die nicht mehr durch Patente geschützt sind, d. h. die niemandem mehr exklusiv gehören, der Interesse hätte, in diese Wirkstoffe zu investieren. Deshalb halte ich es auch für eine wichtige Aufgabe, dass man vonseiten der Wissenschaft, aus der Hochschule heraus zusammen mit kleinen Unternehmen Tools entwickelt werden, um sich um diesen Bereich zu kümmern – im Sinne der Volksgesundheit.

Dingermann: Hier handelt es sich in der Tat um eine Genanalyse, allerdings um eine eingeschränkte Genanalyse. Denn es werden ausschließlich nur solche Gene untersucht – es sind hier 31 – , die bei der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Arzneimitteln eine Rolle spielen. Diese 31 Gene sind in keinster Weise krankheitsrelevant, sondern haben nur eine Bedeutung im Arzneimittelmetabolismus. Und deshalb gehört deren Bewertung eigentlich auch in die Hände der Arzneimittelfachleute, der Apothekerinnen und Apotheker, wenn auch nicht exklusiv. Leider differenziert das Gendiagnostikgesetz (noch) nicht zwischen krankheits- und arzneimittelbezogener Diagnostik. Nach wie vor ist es daher dem Arzt exklusiv vorbehalten, gendiagnostische Untersuchungen durchzuführen oder in Auftrag zu geben, so dass beim Einsatz des Stratipharm-Tests auch immer ein Arzt in irgendeiner Art und Weise involviert ist.

Dingermann: In der Tat, das ist der erste Schritt. Die Initiative sollte aus der Apotheke heraus kommen. Der Patient erhält dann ein Informationsblatt über diesen Gentest. Idealerweise sollte der Patient mit diesen Informationen zum Arzt gehen, auch um sich eine zweite Meinung einzuholen. Von Vorteil wäre es natürlich, wenn Arzt und Apotheker auf diesem Gebiet eng zusammenarbeiten und wenn auf beiden Seiten Sinn und Nutzen solcher Tests bekannt sind. Der Patient kommt dann zurück in die Apotheke und erwirbt dort das Testkit, mit dessen Hilfe der Apotheker die Probe für den Gentest durch einen Mundabstrich gewinnt. Dies sieht übrigens auch das Gendiagnostikgesetz vor: Der Arzt kann den Apotheker dazu beauftragen. Die gewonnene Probe wird von der Apotheke zur Firma Humatrix geschickt, die die Genanalyse durchführt. Die ermittelten Daten werden auf dem Server von Humatrix gespeichert. Der Patient erhält von Humatrix eine Kundenkarte mit einem persönlichen Stratipharm-Schlüssel in Form eines Barcodes. Geht der Patient mit diesem Barcode in seine Apotheke, können seine Daten mithilfe dieses Codes abgerufen werden. Hier stehen dann die analysierten und arzneimittelrelevanten genetischen Daten dieses Patienten zum Abgleich mit dem Arzneiwirkstoff zur Verfügung. Diese Daten werden anschließend automatisch nach Beendigung der Beratung aus dem Portal gelöscht, so dass auf dem Apothekenrechner keinerlei Patientendaten verbleiben. Mit der Karte bleibt der Patient exklusiver Herr seiner Daten.

Dingermann: Natürlich wäre das der Idealfall, der aber leider vielfach nicht der Realität entspricht. Daher wundert es auch nicht, dass man auf diesem Gebiet mit einer Portion Skepsis seitens der Apothekerschaft, aber auch seitens der Ärzteschaft rechnen muss. Aber da wir überzeugt sind, dass dieses System nicht an einer Zusammenarbeit von Arzt und Apotheker scheitern soll, wenn ein Patient oder eine Patientin von der Bedeutung einer solchen Analyse für sich überzeugt ist, hat Stratipharm einen beauftragten Arzt eingestellt. Dieser Arzt bietet für den Patienten eine Videoberatung an und steht gleichzeitig für eine persönliche telefonische Beratung zur Verfügung. Damit, so meinen wir, ist den Buchstaben des Gesetzes genüge getan. Ideal wäre es natürlich, wenn die Ärzte vor Ort involviert sind und über die Vorteile einer solchen Analyse aufklären. Denn, sollte sich nach der Analyse und dem Abgleich mit den einzunehmenden Arzneimitteln Probleme zeigen, muss in nahezu jedem Fall eine Rückkopplung mit dem Arzt stattfinden, da es sich in aller Regel um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, die die Probleme verursachen.

Dingermann: Wenn Mutationen in einem Target z. B. bei Beta-Rezeptoren vorliegen, die nachweislich dazu führen, dass ein bestimmter Wirkstoff nur verringert anspricht, dann kann dies ein solcher Test hundertprozentig anzeigen: verminderte Wirksamkeit aufgrund einer Mutation. Von solchen Targets sind allerdings bisher noch wenige bekannt. Der größere Teil der Erkenntnisse aus der Analyse bewegt sich nicht auf der Ebene der Pharmakodynamik, sondern der Pharmakokinetik. Hier gibt es die Transporterproblematik. Wenn z. B. eine Mutation in einem P-Glykoprotein vorliegt, dann führt das dazu, dass das P-Glykoprotein nicht zu hundert Prozent funktioniert und somit die Bioverfügbarkeit erhöht ist. Es kann so zu höheren, unerwünschten Dosierungen kommen.

Ein anderes Beispiel: mit dem Test lässt sich feststellen, ob der Patient ein Poor-Metabolizer-Phänotyp ist, d. h. ob ihm ein Enzym fehlt, das zur Ausscheidung des Arzneistoffs notwendig ist. Fehlt es, kann es zu Verzögerungen der Metabolisierung kommen und damit ebenfalls zu Überdosierungen. Die Dosis müsste hier also reduziert werden. Im umgekehrten Fall kann ein Ultra-Rapid-Metabolizer-Phänotyp vorliegen. In diesem Fall wird das Arzneimittel zu schnell abgebaut, es kann seine Wirkung nicht entfalten. Hier müsste dann die Dosis entsprechend erhöht werden. Dies gilt für die aktiven Substanzen.

Genau umgekehrt verhält es sich allerdings bei den Prodrugs, beispielsweise beim Codein. Ein poor metabolizer würde hier zur Non-Response führen, Codein könnte nicht zu Morphin aktiviert werden, Codein zur Schmerzstillung wäre hier ungeeignet. Ein Ultra-Rapid-Metabolizer würde bei Gabe eines Prodrugs eine starke Anflutung nach sich ziehen. Codein als Hustenblocker gegeben wäre hier sehr gefährlich, da jetzt sehr viel des Codeins in Morphin umgewandelt wird und es zu Überdosierungen kommen kann, was gerade bei Kindern enorm gefährlich sein kann, wie vor Kurzem erst drei aktuelle Todesfälle gezeigt haben.

Ein weiteres Beispiel ist das Enzym Dihydropyridindehydrogenase, ein Enzym das für den Abbau von 5-Fluorouracil verantwortlich ist. Wenn dieses Enzym nicht vorhanden ist oder in unzureichender Konzentration vorliegt, wird diese hochtoxische Substanz viel zu langsam abgebaut, so dass es zu akuten Intoxikationen kommen kann.

Bei der Genanalyse durch Stratipharm kann beispielsweise festgestellt werden, ob dieses Enzym vorhanden ist. Das Interessante dabei: alle Analysen und Ergebnisse werden unabhängig von einer Indikation ermittelt. Die Analyse muss nur einmal im Leben erstellt werden. Liegt das Ergebnis vor, lässt sich jede Indikationsstellung damit abgleichen und überprüfen.

Dingermann: Mit diesem Test werden zurzeit 31 Gene ermittelt. Wir bewegen uns hier auf dem aktuellen Stand des Wissens in einem dynamischen System. Man wird in Zukunft sicher weitere Informationen über Gene und Interpretationsmöglichkeiten bekommen.

Nach derzeitigem Wissen hat man mit Ergebnissen mit der Aussage "Kontraindikation" glücklicherweise nur in einigen wenigen Fällen zu rechnen. Oft löst eine Dosisanpassung das Problem, wie man sich am eben geschilderten Beispiel einer unzureichend aktiven Dihydropyridindehydrogenase verdeutlichen kann. Deutlich häufiger lässt sich aus dem Test eine Warnaussage ableiten, wonach man sich schon im Vorfeld nach einer alternativen Therapie umsehen oder besonders auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen achten sollte. Viele Leidensgeschichten von Patienten basierten bisher darauf, dass es schwer nachprüfbar war, ob ein Wirkstoff tatsächlich nicht wirkt oder nicht vertragen wird, oder ob die Unverträglichkeit eher eine subjektive Vorstellung des Patienten war.

Dingermann: Der Patient erlaubt dem Apotheker mittels seiner Datenkarte das Ergebnis der Genanalyse abzurufen und mit dem neuen Arzneistoff abzugleichen. Der Apotheker führt dies als Dienstleistung aus, die 75 Euro kostet und dem Patienten in Rechnung gestellt wird. Einen Teil dieses Betrags erhält der Apotheker, der andere Teil wird als Nutzungsgebühr des Expertensystems an die Fa. Humatrix abgeführt.

Der Test selbst ist mit unter 200 Euro günstig kalkuliert, der eigentliche Wert dieses Tools liegt dagegen in der dahinter liegenden Datenbank. Und daher muss es ein faires return of investment geben. Zudem wird hier auch die Beratung des Apothekers honoriert. Mit diesem System sehen wir einen sehr konkreten Einstieg in eine vergütete Beratung, die bei speziellen Dienstleistungen längst überfällig ist.

Dingermann: Davon gehen wir aus. Hierüber wird bereits mit Krankenkassen diskutiert. Es gibt Projekte, die diese Fragen pharmakoökonomisch abklopfen. Letztlich kann man sich gut vorstellen, dass dies für die Krankenkassen Ressourcen spart.

Dingermann: Um in diese Dienstleistung einzusteigen, ist zwingend eine Art Sachkundenachweis vorgesehen. Ein Apotheker, der an diesem Projekt teilnehmen will, meldet sich auf dem Stratipharm-Portal (www.stratipharm.de) an. Daraufhin bekommt er einen Testzugang und muss eine Schulung durchlaufen, die er nach eigenen Wünschen organisieren kann. Schulungsmaterial wird auf der Homepage angeboten in Form von Literatur und Podcasts. Nach dem Studium dieser Unterlagen beantwortet er einen Fragebogen und schickt ihn zu Stratipharm bzw. Humatrix. Sind mindestens 60 Prozent der Fragen richtig beantwortet, wird sein Account freigeschaltet und er kann an diesem Projekt teilnehmen. Diese Vorgehensweise dient der Qualitätssicherung, aber auch der Exklusivität für die Apothekerschaft. Sie schützt zudem vor oberflächlichen Angriffen von außen, womit man bei diesem Thema womöglich rechnen muss.

Dingermann: Humatrix ist hier die verantwortliche Firma und zugleich Hersteller dieser Tests. Ich selbst bin im Aufsichtsrat dieser Firma und habe diese Ausrichtung der Firma angeregt. Das Projekt war im Vorfeld extrem kostenintensiv. Ohne Investor hätte Humatrix dies nicht stemmen können. Dieser Investor ist R-Biopharm, eine etablierte Diagnostik-Firma. Mit dem Namen Stratipharm wird das Produkt selbst bezeichnet.

Dingermann: Zum Hintergrund: Eine ehemalige Studentin am Biozentrum (Genetik, Biochemie) sprach mich vor etwa zehn Jahren – als ich Vizepräsident der Universität war – an, ob ich nicht einen Laborraum für sie hätte, da sie gerne ein Unternehmen gründen würde. Einen Raum hatte ich damals nicht, aber ich fand ihre Initiative sehr gut, dass Absolventen dieser Uni den Schritt in die Selbstständigkeit wagen. Für Kontakte und Beratung stand ich weiterhin immer zur Verfügung. Frau Dr. Eichhorn gründete diese Firma Humatrix, die zunächst im Wesentlichen Vaterschaftstests herstellte und vertrieb. Seit etwa eineinhalb Jahren bin ich nun Mitglied im Aufsichtsrat dieser Firma. Mich hat die Chance gereizt, eine gut etablierte Technologie-Plattform in eine arzneimittelrelevante Richtung zu lenken und bei deren Entwicklung mitzuwirken. Ich habe mich hier eingebracht und u. a. dafür gesorgt, dass das Produkt Stratipharm apothekenexklusiv bleibt.

Ganz wichtig für ein solches Produkt ist ein wissenschaftlicher Beirat, für den ich meine Kollegen Schubert-Zsilavecz und Steinhilber und meine Person vorgeschlagen habe, wobei allerdings ein Konzept dahinter steckt: Steinhilber ist der amtierende Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Schubert-Zsilavecz ist der Leiter des ZL und ich gehöre als Sprecher dem Wissenschaftlichen Beirat der Bundesapothekerkammer an – drei Personen, die nun einmal zufällig in Frankfurt arbeiten, die aber glaubhaft auch durch ihre unterschiedlichen Funktionen für die Apothekenexklusivität des Produkts stehen.

Dingermann: Wir glauben dies nicht, denn unsere Aufgabe besteht darin, Humatrix zu kontrollieren und sicherzustellen, dass hier nach dem Stand des Wissens ausgewertet und beraten wird. Dieser Stand des Wissens ist hervorragend abgebildet durch ein internationales Konsortium klinischer Pharmakologen, die die öffentlich zugängliche Datenbank PharmGKB (www.pharmgkb.org) betreiben. Die Datenbank von Humatrix ist im Wesentlichen ein nutzerfreundliches Expertensystem, das ausschließlich auf diese Datenbank zurückgreift und die komplex aufbereiteten Daten in eine Form gegossen hat, die für den Apothekenalltag zu verwenden ist.

Dingermann: Der Zugang zu den Patientendaten selbst ist nur über die Patientenkarte möglich. Die Daten, die zum Abgleich in der Apotheke dienen, befinden sich in einem Sicherheitsumfeld, das einem Online-Bezahlsystem entspricht. Beim Abgleich werden die Daten des Patienten und aus der Datenbank in einem Arbeitsrechner zusammengeführt, wo sie anschließend wieder gelöscht werden. Die Datenbank selbst ist auf einem Server der R-Biopharm gespiegelt, ein System, das vollkommen abgeschirmt ist.

Erst mit der Patientenkarte werden in der Apotheke die Patientendaten eingelesen. Dies ist zudem nur in der Apotheke möglich, über die der Test erworben wurde. Somit trägt diese Analyse und Beratung auch zur Kundenbindung bei.

Dingermann: Ich könnte mir vorstellen, dass die Apothekerschaft hier die Öffentlichkeit mit einer solchen Dienstleistung überraschen könnte: aus der Apotheke heraus wird eine neue Dimension des Arzneimitteleinsatzes realisiert. Arzneimittel werden bei diesem Projekt mit einer Zusatzinformation versehen, die natürlich bisherige Informationen nicht überflüssig macht. Aber jetzt kommen persönliche, genetische Daten hinzu, die man bisher so nicht zur Verfügung stellen konnte. Jetzt kann man ein Gen anschauen, um dann vom Gen auf ein Protein zu extrapolieren, das für die Arzneimittelwirksamkeit und -verträglichkeit essenziell ist. Machbar ist es nicht zuletzt dadurch, dass diese relevanten 31 Gene in einer einzigen Analyse bestimmt werden, was die Sache bezahlbar macht. Der Test ermöglicht Zugang zu jedem Arzneimittel mit einer Analyse, die nur einmal im Leben gemacht werden muss und weniger als 200 Euro kostet. Das ist ein Abendessen zu zweit in einem besseren Restaurant – das müsste es einem eigentlich wert sein. Und für je 75 Euro pro Wirkstoff kann ich weitere Arzneistoffe überprüfen lassen.

Dingermann: Absolut. Ich meine, der Apotheker sollte sich diese Chance nicht aus der Hand nehmen lassen. Ich bin auch der Überzeugung, dass schon heute jeder Interaktionscheck in der Apotheke und nicht vom Arzt gemacht werden sollte. Der Arzt verordnet und der Apotheker checkt gegen. Und jetzt dank der modernen Analyse checkt er nicht nur, ob sich zwei Wirkstoffe vertragen, sondern ob ein einzelnes Arzneimittel bei einem Patienten wirken kann oder u. a. wegen eines modifizierten Stoffwechselgeschehens nicht vertragen wird. Damit wird ein Interaktionscheck praktisch auf die Monotherapie übertragen.

Dingermann: Ja, die Leistung ist personalisiert im Hinblick auf den Patienten. Der Apotheker kann seinem Kunden das Gefühl vermitteln, hier wird er persönlich bis in die Tiefen seiner Gene hinein beraten und behandelt. Es ist stratifiziert hinsichtlich des Arzneimittelschatzes. so kann der Apotheker dem Patienten immer eine Lösung für ein Arzneimittelproblem anbieten: entweder durch Dosisanpassung oder durch Ausweichen auf ein anderes Präparat.