Der tiefe Fall der Coxibe: aus Wunderdrogen wurden "Killer"

Angriffspunkt sind die Cyclooxygenasen (COX), die Arachidonsäure in Prostaglandine und Thromboxan umsetzen. Durch ihre Hemmung wird die Synthese von Prostaglandinen blockiert und die über Prostaglandine vermittelten Wirkungen können folglich nicht stattfinden. Alle NSAID (und Coxibe) wirken im Prinzip gleich, wobei auch zusätzliche Wirkungsmechanismen unabhängig von der COX-Hemmung diskutiert werden.

Die über COX-1 gebildeten Prostaglandine vermitteln überwiegend die im gesunden Organismus erwünschten Wirkungen wie Schutz der Magenschleimhaut oder Plättchenaggregation. Die COX-2 wird bei Entzündung gebildet, wird aber z. B. in der Niere und in Gefäßen auch konstitutiv exprimiert. Die klassischen NSAIDs hemmen beide COX-Varianten, allerdings unterschiedlich stark. Eine starke Hemmung der COX-1 ist ursächlich für die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen, dagegen wird das Ausmaß der Hemmung der COX-2 für die erwünschte Wirkung – Analgesie und antiphlogistische Wirkung – verantwortlich gemacht. Die Hoffnungen, die in COX-2 selektiven Substanzen gesetzt wurden, haben sich aber bisher nur zum Teil erfüllt. Von den sechs eingeführten Coxiben sind noch drei am Markt. Studien zeigten für Rofecoxib ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Deshalb wurde es 2004 weltweit vom Markt genommen. Unter Valdecoxib, das 2003 eingeführt wurde, wurden Kardiotoxizität sowie schwere kutane unerwünschte Wirkungen beobachtet: es wurde 2005 vom Markt genommen. Lumiracoxib hatte die kürzeste "Halbwertszeit": nach der Zulassung im Juli 2007 wurde es wegen Hepatotoxizität schon im November 2007 wieder vom Markt genommen. Sicher ist, so Hinz, dass COX-2-Hemmer gastrointestinale Vorteile besitzen. Allerdings sind kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen ein Gruppeneffekt aller Coxibe, aber sie treten abhängig von Dosis, Anwendungsdauer sowie Ausmaß der COX-2-Hemmung auf. Darum ist es unabdingbar, die Kontraindikationen zu beachten und zu versuchen, die Dosis zu reduzieren. 2005 wurde ein entsprechender Hinweis in die Fachinformationen aufgenommen: Da das kardiovaskuläre Risiko der Behandlung mit der Dosis und Therapiedauer zunehmen kann, sollen Coxibe nicht mehr kontinuierlich eingenommen werden, sondern in der niedrigst wirksamen Dosis für den kürzestmöglichen Zeitraum. Schon bei einer 80%igen COX-2-Hemmung komme es zu einer Analgesie. In Deutschland werde noch viel zu häufig überdosiert. Man müsse sich die Frage stellen, ab welchem Umfang der COX-2-Hemmung sich das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Dabei darf nicht unterschätzt werden, dass auch antirheumatische Diclofenac-Dosen (75 mg) die COX-2 hemmen. Paracetamol ist eine altbewährte Substanz, deren Sicherheit umfassend belegt wurde. Bekannt sind seine hepatotoxischen Eigenschaften. Hinz stellte die Hypothese vor, dass Paracetamol ein präferentieller COX-2-Hemmer ist. Es ist nicht geeignet für die Dauertherapie und es ist höchste Aufmerksamkeit erforderlich bei der Kombination mit nicht-steroidalen Antiphlogistika.

ck

• Zurück zum Inhaltsverzeichnis

DAZ 2011, Nr. 46, S. 87