Gene beeinflussen das Krankheitsrisiko

Die Wissenschaftler analysierten Proben von 3145 Patienten, die vor dem 66. Lebensjahr an KHK erkrankten und zudem mindestens ein ebenfalls erkranktes Geschwisterteil hatten. Damit wurde gewährleistet, dass die genetische Prädisposition beim untersuchten Patientenkollektiv eine relevante Rolle spielt. Als Kontrolle diente eine Gruppe von 3352 gesunden Probanden ohne familiäre Vorbelastung für KHK. Die Forscher testeten 48.742 verschiedene Einzelnukleotid-Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNPs) in 2100 Genen, die im Verdacht stehen, das KHK-Risiko zu beeinflussen. Allerdings konnte lediglich bei drei Genen eine eindeutige Korrelation mit der koronaren Herzkrankheit festgestellt werden. Eines davon, das Gen LPA, nahmen die Wissenschaftler genauer unter die Lupe. Bereits in früheren Studien war LPA immer wieder als potenzielles Risikogen in Erscheinung getreten, allerdings konnte bisher nicht identifiziert werden, welche Varianten des LPA-Gens das KHK-Risiko erhöhen.

Polymorphismen mit schädlicher Genvariante assoziiert

Die jüngste Studie konnte nun zeigen, dass zwei SNPs in der Gegend um dieses Gen das Risiko stark beeinflussen. Einer der beiden Polymorphismen steigert das KHK-Risiko seines Trägers um den Faktor 1,7, der andere um den Faktor 1,92. Wer beide SNPs trägt, dessen Risiko, eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln, erhöht sich sogar um den Faktor 2,57. Dabei sind die SNPs vermutlich selbst gar nicht unmittelbar für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich, vielmehr sind sie eng an eine bestimmte Variante des LPA-Gens gekoppelt mit der sie zusammen vererbt werden. Das heißt, wer einen der beiden SNPs trägt, trägt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch eine schädliche Variante des LPA-Gens. Das Gen kodiert für das Lipoprotein Lp(a), das in der Leber des Menschen produziert wird. Im Blut bindet Lp(a) an LDL-Cholesterin-Partikel und akkumuliert an Orten mit bestehendem Gefäßschaden in der inneren Gefäßwand der Arterien. Erhöhte Lp(a)-Plasmaspiegel sind daher mit einem steigenden kardiovaskulären Risiko verbunden.

Lp(a)-Plasmakonzentration genetisch determiniert

Die Lp(a)-Konzentration im Blut ist allerdings weder durch die Ernährung noch durch Lebensstiländerungen klinisch relevant beeinflussbar. Dennoch sind die Lp(a)-Plasmaspiegel von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich, was vor allem auf die hohe Variabilität des LPA-Gens zurückzuführen ist. Bestimmte Abschnitte des Gens, die sogenannten Kringles, werden nämlich unterschiedlich oft wiederholt. Manche Menschen tragen ein LPA-Gen mit nur 3 Kringle-Wiederholungen, andere wiederum können mehr als 30 solcher Wiederholungen haben. Die Zahl der Kringles beeinflusst die Größe des fertigen Lp(a)-Lipoproteins und die Größe wiederum sagt etwas über dessen Schädlichkeit aus: Je kleiner das Lp(a) ist, desto mehr davon sammelt sich im Blut und desto schädlicher wirkt es. In der aktuellen Studie konnten die Wissenschaftler nun zeigen, dass die beiden neu identifizierten SNPs in der Regel mit LPA-Allelen einhergehen, die 19 oder 20 Kringles haben. Ihre Träger haben also eher kleine Lp(a)-Varianten im Blut und damit vermutlich eher hohe Lp(a)-Konzentrationen. Für die Forscher belegt dies einen lang vermuteten kausalen Zusammenhang zwischen hohen Lp(a)-Konzentrationen und KHK-Risiko. Unklar bleibt dabei allerdings, ob nur die erhöhte Plasmakonzentration eine Rolle spielt oder ob kleine Lp(a)-Moleküle an sich gefährlicher sind als große.

_{Quelle Clarke R., et al.: Genetic Variants Associated with Lp(a) Lipoprotein Level and Coronary Disease N Engl J Med (2009) 361, 2518 – 28}

Apotheker Dr. Andreas Ziegler