Pharmazeutische Beratung bei Substitutionsmitteln

Die rechtlichen Rahmenbedingungen für die Versorgung von Substitutionspatienten mit Methadon, Levomethadon, Buprenorphin und in Ausnahmefällen mit Codein und Dihydrocodein ist § 5 der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). Dort ist geregelt, wie ein Arzt im Rahmen einer Substitutionsbehandlung vorzugehen hat, damit ein Drogenabhängiger substituiert werden darf. Dazu gehören neben der reinen Verordnung der Substitutionsmittel auch psychosoziale und psychotherapeutische Maßnahmen, die Meldung der Behandlung an das in § 5a BtMVV beschriebene Substitutionsregister und eine festgelegte Konsultationshäufigkeit des Patienten. Der Arzt selbst muss eine suchtthepeutische Qualifikation nachweisen oder in Einzelfällen mit einem Konsiliarius zusammenarbeiten.

Dem Arzt obliegt die Entscheidung, welches Substitutionsmittel für den jeweiligen Patienten geeignet ist und ob er dies in einer anerkannten Einrichtung der Suchtkrankenhilfe, der Arztpraxis oder in einer Apotheke erhält. Andernfalls hat der Arzt die Möglichkeit dem Patienten das Substitutionsmittel im Rahmen einer Take-home-Verschreibung für maximal sieben Tage zu verordnen. Take-home-Patienten werden in der Regel bereits über einen längeren Zeitraum durch den Arzt behandelt und zeichnen sich durch Einhalten des Substitutionsplanes und häufig eine positive Sozialprognose aus. Die Verschreibung des Substitutionsmittels erfolgt auf einem Betäubungsmittelrezept. Dieses ist durch den Arzt oder die Arztpraxis zusätzlich mit einem "S" für Substitution zu kennzeichnen.

Betäubungsmittelverkehr zwischen Haupt- und Filialapotheke

Zwischen der Haupt- und den Filialapotheken ist ein Austausch von Arzneimitteln jederzeit möglich. Das gilt unter Beachtung der Betäubungsmittelbinnenhandelsverordnung auch für Betäubungsmittel. Eine spezielle Erlaubnis nach § 3 des Betäubungsmittelgesetzes ist dafür jedoch nicht erforderlich. Der für den Betäubungsmittelbinnenhandel notwendige Abgabebeleg (vierteilig: Abgabemeldung, Empfangsbestätigung, Lieferschein und Lieferscheindoppel) ist über die Bundesanzeiger Verlagsgesellschaft mbH (Vertriebsabteilung, Amsterdamer Straße 192, 50735 Köln; Tel.: 0221 97668-112; E-Mail: vertrieb@bundesanzeiger.de.) zu beziehen. Durch die abgebende Filiale muss der Abgabebeleg mit folgenden Angaben ausgefüllt werden:

• BtM-Nummer, Name/Firma und Anschrift des Abgebenden
• BtM-Nummer, Name/Firma und Anschrift des Erwerbers für jedes BtM:
• PZN oder Substanz-PZN nach BfArM
• Anzahl der Packungseinheiten
• Packungseinheit (Stückzahl)
• Bezeichnung des BtM
• abgeteilte Zubereitung: Gewicht in mg je abgeteilte Form
• bei nicht abgeteilter Zubereitung: Gewicht in mg je Packungseinheit
• Abgabedatum
• Unterschrift mit Kugelschreiber oder Tinte

Die Abgabemeldung ist spätestens am nächsten Werktag an die Bundesopiumstelle zu schicken. Der Lieferschein und die Empfangsbestätigung werden gemeinsam mit der Ware an die erwerbende Filiale gesandt. Das Lieferscheindoppel verbleibt bis zur Rücksendung der Empfangsbestätigung aus der erwerbenden Filiale in der abgebenden Apotheke und dient im Fall einer notwendigen Korrektur durch den Erwerber zur Information der Bundesopiumstelle. Andernfalls kann das Lieferscheindoppel vernichtet werden. In der erwerbenden Filiale müssen Lieferschein und Empfangsbescheinigung mit der erhaltenen Ware auf Richtigkeit überprüft werden. Eventuelle Abweichungen müssen auf Lieferschein und Empfangsbestätigung vermerkt und die Empfangsbestätigung unterschrieben werden. Außerdem muss das Empfangsdatum vermerkt werden. Die Empfangsbestätigung ist spätestens am nächsten Werktag der abgebenden Filiale zuzustellen. Alle Unterlagen – bis auf das Lieferscheindoppel – sind in beiden Apotheken jeweils für drei Jahre aufzubewahren und die entsprechenden Ab- und Zugänge in der Betäubungsmittelkartei einzutragen.

Die Nr. 1: Methadon

Die am häufigsten für die Substitution genutzte Substanz ist der synthetische Opioidrezeptor-Agonist Methadon. Es liegt als Racemat vor, wobei die charakteristischen Methadonwirkungen und -nebenwirkungen fast ausschließlich durch das L-Enantiomer (Levomethadon) bedingt sind, das D-Enantiomer hat nur eine geringe Wirkung. Das Enantiomer Levomethadon wird in deutlich geringerem Umfang zur Substitution verordnet. Da Methadon und Levomethadon pharmakologisch bis auf die Wirkstärke identisch zu beurteilen sind, werden sie im Folgenden zusammen dargestellt. Methadon wirkt wie Heroin und Morphin agonistisch an den µ-Opioidrezeptoren. Es kommt also wie auch bei Heroin und Morphin unter Methadon vor allem zu einer Hemmung der GABA-Freisetzung. Die Folge sind Schmerzlinderung und das Auslösen von Euphorie und Wohlbefinden. Gleichzeitig wird eine ausgeprägte Toleranzbildung beobachtet. Fachleute sprechen von einem sogenannten Ceilingeffekt. Sowohl Methadon als auch Levomethadon zeichnen sich durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit aus. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 90%.

Bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen, Erkrankungen, die das Atemzentrum beeinflussen, erhöhtem Hirndruck, bekannter oder vermuteter QT-Zeitverlängerung oder Bradykardie, Gallenwegserkrankungen, Pankreatitis und Prostatahypertrophie sowie einer Reihe weiterer Erkrankungen muss bei der Verordnung von Methadon bzw. Levomethadon der behandelnde Arzt das Risiko gegenüber dem Nutzen besonders kritisch abwägen. Die Nebenwirkungen von Levomethadon und seinem Racemat Methadon decken das typische Spektrum der Opioide ab: Obstipation, Übelkeit, Miosis, Schweißausbrüche, Schlaf- und Konzentrationsstörungen, Schwindelgefühle und Ödeme.

Methadon erhalten die Patienten entweder als rezepturmäßig hergestellte nicht injizierbare Lösung gemäß NRF 29.1 oder als z. B. Methaddict^® -Tabletten. Da die Tabletten in Wasser zerfallen und durch eine einfache Filtration in eine injizierbare Lösung überführt werden kann, eignet sich dieses Substitutionsmittel nicht für die Take-home-Versorgung. In diesen Fällen wird durch die substituierenden Ärzte die Methadonlösung NRF 29.1 verordnet. In der Apotheke ist bei der Abgabe darauf zu achten, dass Substitutions-take-home-Rezepturen in Flaschen mit kindergesicherten Verschlüssen abgefüllt werden. Levomethadon gibt es als Tropfen zur direkten Verwendung oder für Take-home-Verordnungen als Rezeptursubstanz L-Polamidon^® -Lösung, die dann vor der Abgabe mit viskositätserhöhenden Zusätzen wie Zuckersirup 1:1 versetzt wird. Der Zusatz von Zuckersirup führt beim Injizieren zu schmerzhaften Venenreizungen und Nekrosen.

Mögliche Wechselwirkungen beachten

Methadon und das doppelt so wirksame Levomethadon sollen einschleichend dosiert werden, um einer möglichen Kumulation entgegenzuwirken. Dabei ist die Tagesdosis zunächst auf zwei Gaben aufzuteilen. Erst nach etwa einer Woche, in der der Patient engmaschig überwacht wurde, wird auf eine einmalige Tagesdosis umgestellt. Die Elimination erfolgt mit einer Halbwertszeit von zehn bis 15 (bis 36) Stunden. Eine Verlängerung der Wirkung – und es ist davon auszugehen, dass das auch bei Abhängigen bekannt ist – kann durch das Alkalisieren der Körperflüssigkeiten zum Beispiel mit Natriumbicarbonat erreicht werden. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion und bei älteren Menschen über 60 Jahre ist die Methadon- bzw. Levomethadondosis individuell anzupassen. Verstoffwechselt werden die beiden Substanzen über folgende Enzymsysteme: CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 und CYP2C9. Für CYP2D6 sind unterschiedliche genetisch bedingte Metabolisierer bekannt. Etwa 15% der Bevölkerung gehören zu den sogenannten (ultra)rapid metabolizern. Das bedeutet in der Praxis, dass bei etwa 15% der Substitutionspatienten eine einmalige Dosis pro Tag nicht ausreicht, die Patienten über Entzugserscheinungen klagen und deshalb ein anderes Dosierungsschema – zum Beispiel dreimal täglich – durchgeführt werden muss. Dies führt insbesondere bei Patienten, die mit Sichtbezug über eine Einrichtung der Suchthilfe oder dergleichen versorgt werden, zu großen Problemen zum Beispiel in der Harmonisierung von Therapie und sozialer Reintegration.

Auf keinen Fall dürfen Methadon bzw. Levomethadon und MAO-Hemmer zur gleichen Zeit eingenommen werden. Es kann bis zu 14 Tage nach der letzten Einnahme des MAO-Hemmers durch Methadon bzw. Levomethadon zum Atem- und Kreislaufstillstand kommen. Weitere schwerwiegende Interaktionen wie Torsades de Pointes sind zwischen Methadon bzw. Levomethadon und Antiarrhythmika beschrieben. Aber auch andere Arzneistoffe, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen können, wie Antibiotika (vor allem Makrolidantibiotika), trizyklische Antidepressiva, Azol-Antimykotika, H₁ -Blocker, Lithiumsalze, Neuroleptika und Mittel gegen Protozoen können Torsades de Pointes auslösen. Frauen sind insgesamt gefährdeter, da sie häufiger unter dem Auftreten von QT-Zeit-Verlängerung und Torsades de Pointes leiden. Zum Teil beruht diese Interaktion auf einem verlangsamten Abbau des Methadons bzw. Levomethadons über die Inhibition des CYP3A4. Diese Interaktionen werden als mittelschwer klassifiziert.

Enzyminduktoren des CYP3A4 wie die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon oder Antituberkulotika und zum Teil auch die gegen generalisierte Infektionen durch Mycobacterium avium bei Aidspatienten eingesetzten Arzneistoffe Rifabutin und Rifampicin, sowie Johanniskraut und Glucocorticoide führen bei gleichzeitiger Einnahme zu einer Wirkungsverminderung von Methadon bzw. Levomethadon. Dies kann im Fall einer Akuttherapie zu plötzlichem Auftreten von Entzugserscheinungen führen. Hier sollte deshalb, falls der substituierende Arzt nicht auch die anderen Präparate verordnet, vorbeugend entsprechend informiert werden. Die Anwendung von H₂ -Blockern und Alkoholgenuss, aber auch die Therapie mit HIV-Proteasehemmern, Omeprazol und anderen CYP3A4-Inhibitoren verstärken hingegen die Nebenwirkungen von Methadon bzw. Levomethadon durch einen verlangsamten Abbau und damit einer Kumulation.

Anwender von Methadon bzw. L-Methadon bemängeln häufig ein "wattiges" Gefühl – Opioide unterdrücken sowohl unangenehme, aber leider auch angenehme Gefühle. Die meisten Patienten sind leicht sediert und berichten über eine nur eingeschränkte geistige Klarheit, was insbesondere bei der beruflichen Wiedereingliederung und damit verbundenen Schulungsmaßnahmen als störend empfunden wird. Zudem dämpft Methadon die Libido.

Der heimliche Sieger: Buprenorphin

Buprenorphin als partieller Opioidantagonist und -agonist zeichnet sich vor allem durch seine lang anhaltende Wirkung aus. Durch Bindung an den μ-Rezeptor als Agonist wirkt Buprenorphin euphorisierend und reduziert damit indirekt das Verlangen nach weiteren Drogen. Zugleich sorgt die Bindung als Antagonist am κ-Rezeptor für einen antidepressiven Effekt. Insgesamt wird Buprenorphin zudem als weniger suchtfördernd im Vergleich zu Methadon angesehen, was für eine Substitutionstherapie, an deren Ende auch eine komplette Freiheit von illegalen Drogen möglich sein könnte, sicherlich von Vorteil ist. Mögliche Entzugssymptome werden zuverlässig unterdrückt. Die Wirkung von Buprenorphin lässt sich ab einer bestimmten Dosis – mit individuellen Unterschieden liegt diese zwischen 8 und 32 mg – nicht mehr steigern. Deshalb verfügt Buprenorphin auch über eine große therapeutische Breite, was ebenfalls die Führung von Substitutionspatienten erleichtert. Buprenorphin wird als Sublingualtabletten, die nicht in wirksame injizierbare Lösungen überführt werden können, angeboten: Subutex^® -Sublingual Tabletten (Monopräparat) und Suboxone^® -Sublingual Tabletten (Kombinationspräparat aus Buprenorphin und Naloxon).

Buprenorphin überwindet rasch die Blut-Hirn-Schranke. Schon 30 Minuten nach sublingualer Anwendung ist eine Wirkung festzustellen. Das Wirkungsmaximum ist nach etwa drei Stunden erreicht. Die Halbwertszeit liegt zwischen drei bis fünf Stunden. Allerdings verfügt Buprenorphin über eine hohe Plasma-Eiweiß-Bindung von 96%, was bei der gleichzeitigen Anwendung einiger anderer Arzneistoffe berücksichtigt werden muss. Ähnlich wie auch bei Methadon bzw. Levomethadon gelten die gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern, schwere respiratorische Insuffizienzen und eine schwere Leberinsuffizienz als Kontraindikationen. Letzteres muss vor allem bei Polytoxikomanen beachtet werden, wenn neben der Opioidsucht auch eine Alkoholabhängigkeit vorlag oder noch vorliegt. Auch der erhöhte Hirndruck, Veränderungen im EKG, Bradykardie, Gallenwegserkrankungen sowie die Prostatahypertrophie werden neben einigen weiteren Krankheiten als relative Kontraindikationen eingestuft. Der Abbauweg des Buprenorphin läuft allein über das CYP3A4, weshalb die Anzahl möglicher Interaktionen deutlich geringer ist. Als schwerwiegende Interaktionen sind in der ABDA-Datenbank Atem- und Kreislaufstillstand bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern und Benzodiazepinen beschrieben. Hier ist – wie schon bei Methadon bzw. Levomethadon beschrieben – eine mindestens 14-tägige Karenz einzuhalten.

Durch Enzyminduktoren des CYP3A4 wird das Buprenorphin schneller abgebaut und es kommt deshalb zu einer Wirkungsverminderung. Wird während der Buprenorphintherapie Alkohol getrunken, steigert sich der sedierende Effekt. Von Vorteil beschreiben die Substitutionspatienten, dass im Vergleich zu Methadon die Konzentrationsfähigkeit, das allgemeine Leistungsniveau und die Fahrtauglichkeit nicht eingeschränkt sind. Das erleichtert die berufliche Integration und verbessert die Sozialprognose. Da berufliche und soziale Integration das Ziel der Therapie von Drogenabhängigen ist, ist Buprenorphin als Substitutionsmittel wegen der geringeren intellektuellen Auswirkungen positiver als Methadon zu bewerten.

Notanker: Codein und Dihydrocodein

Von allen Substitutionsmitteln sind Codein und Dihydrocodein sowohl pharmakologisch als auch medizinisch am wenigsten geeignet. Wie auch die anderen Opioide kann es unter der gleichzeitigen Anwendung von MAO-Hemmern zu Atem- und Kreislaufstillstand kommen. Ebenso beschrieben sind Torsades de Pointes und QT-Zeitverlängerungen bei der Kombination von Codein und Dihydrocodein mit den bereits erwähnten Substanzen. Dennoch gelten Codein und Dihydrocodein während einer Schwangerschaft, in der Stillzeit oder bei schwerwiegenden Erkrankungen wie Tumoren oder Aids als mögliche Option. Sie werden nur als nicht injizierbare Individualrezepturen zur Substitution eingesetzt.

Quelle

 _{Fachinformationen der Fertigarzneimittel}

 _{Mutschler, E.: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (2008).} 

_{Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV)}

 _{Marquardt, Schäfer (Hrsg.): Lehrbuch der Toxikologie; Stuttgart (2004).}

 _{Deininger, Carola (Bearb.): Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) in Apotheken, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart (2005).}

Anschrift der Verfasserin

Apothekerin Constanze Schäfer Abt. Aus- und Fortbildung
Apothekerkammer Nordrhein
Poststr. 4
40213 Düsseldorf