α -Liponsäure bei Alzheimer-Demenz

Die Demenz vom Alzheimer-Typ ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung des ZNS, die mit einem irreversiblen Verlust intellektueller und kognitiver Fähigkeiten assoziiert ist. Bereits 15% aller 65-Jährigen leiden in irgendeiner Form unter einer Demenz, im Alter von 85 Jahren sogar jeder Dritte. Dabei ist diese 1901 erstmals von dem Neurologen Alois Alzheimer beschriebene Demenz mit Abstand die häufigste Demenzform. Allein in Deutschland wird derzeit die Zahl der Betroffenen auf über 1,1 Millionen Menschen geschätzt.

Die Alzheimer-Krankheit ist das Ergebnis eines multifaktoriellen Prozesses, an dem eine Vielzahl neuropathologischer und neuroimmunologischer Reaktionen im ZNS beteiligt sind (siehe Kasten). Histopathologische Merkmale im Gehirn sind senile Plaques (β-Amyloid-Ablagerungen) und intrazelluläre Neurofibrillenbündel (Tau-Proteine). Diese Proteinablagerungen sind nicht nur die Folge des primären Demenz-auslösenden Prozesses, sondern auch direkt für den Verlust der Gehirnsubstanz (Hirnatrophie) verantwortlich. Die Neurotoxizität der β-Amyloid-Aggregate wird vor allem durch Proteinglykosylierungsprodukte und proinflammatorische Zytokine vermittelt. Diese lösen eine übermäßige Produktion von freien Sauerstoff- und Stickstoff-Radikalen aus und führen zum oxidativen Nervenzelltod.

Aktuell

Die gegenwärtig in der Alzheimer-Therapie eingesetzten Medikamente (z. B. Acetylcholinesterasehemmer) verfügen nur über einen begrenzten Nutzen und sind zum Teil mit erheblichen Nebenwirkungen vergesellschaftet. Einen neuen Ansatz in der frühen Alzheimer-Therapie liefern aktuelle Studienergebnisse der geriatrischen Klinik der Henriettenstiftung in Hannover mit dem Vitaminoid α-Liponsäure, das auf verschiedenen Ebenen kausal in die Pathomechanismen der Neurodegeneration und des gestörten neuronalen Energiestoffwechsels eingreift [1].

Neuroregulative und neuroprotektive Funktionen der α -Liponsäure

Die potenziellen Wirkmechanismen der α-Liponsäure bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer sind vielfältig. Unter den biochemischen Wirkungen müssen vor allem proenergetische, antioxidative und antiinflammtorische erwähnt werden (Abb. 1) [7].

Die Deckung des neuronalen Energiebedarfs erfolgt durch die oxidative Verwertung von Glucose. Hierbei übernimmt α-Liponsäure, zusammen mit Vitamin B₁ , als Coenzym der mitochondrialen Enzyme Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) und α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (KGDH) eine wesentliche regulative Funktion (Abb. 2). Eine Aktivitätsabnahme dieser Enzymkomplexe beeinträchtigt die Glucoseverwertung mit der Folge, dass auch die mitochondriale Atmungskette und der neuronale Energiestoffwechsel (Adenosin-Triphosphat, ATP) gestört werden. Die proenergetische Wirkung der α-Liponsäure auf die Glucoseutilisation kann nicht nur die neuronale Verfügbarkeit von Energieäquivalenten, sondern auch die Synthese von Neurotransmittern steigern [2– 4].

Neben der Störung des neuronalen Energiestoffwechsels spielt die irreversible Glykosylierung von ZNS-Proteinen (= Proteinglykosylierung) und deren Ablagerungen in senilen Plaques bei der Demenz vom Alzheimer-Typ eine ätiologische Schlüsselrolle [5, 6]. Proteinglykosylierungsprodukte, auch Advanced Glycation Endproducts (AGEs) genannt, fördern über die Wechselwirkung mit dem Transkriptionsfaktor NFκB die Bildung proinflammatorischer Zytokine und reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). In seiner Eigenschaft als Antioxidanz und Proteinglykosylierungshemmer (AGE-Inhibitor) wirkt α-Liponsäure der neuronalen Schädigung durch freie Radikale und AGEs entgegen.

In einer aktuellen Anwendungsbeobachtung der neurologischen und geriatrischen Klinik der Henriettenstiftung in Hannover wurde der Einfluss von α-Liponsäure auf die kognitiven Fähigkeiten und die Krankheitsprogression mithilfe standardisierter Diagnoseverfahren bei 43 Patienten mit milder bis moderater Alzheimer-Demenz erfasst [1]. Als kognitive und neuropsychologische Tests wurden der Mini-Mental State Examination (MMSE) und der Alzheimer‘s disease assessment score cognitive subscale (ADAScog) eingesetzt. Der MMSE hat sich nicht nur beim Screening kognitiver Defizite bewährt, sondern ist auch für die Verlaufskontrolle bei demenziellen Erkrankungen geeignet. Der ADAScog ist einer der häufigsten Tests, die in klinischen Studien zur Wirksamkeitsprüfung von Antidementiva und Nootropika eingesetzt werden.

Die Patienten erhielten täglich zusätzlich zur Standardtherapie mit Acetylcholinesterasehemmern (Donepezil oder Rivastigmin) 600 mg α-Liponsäure peroral. In der Zeit vor Behandlungsbeginn hatte sich der Zustand der Patienten stetig verschlechtert, sodass nun in dem Beobachtungszeitraum von bis zu 48 Monaten mit einer weiteren Verschlechterung zu rechnen war. Überraschenderweise konnte jedoch unter der Komedikation mit α-Liponsäure eine Stabilisierung der kognitiven Fähigkeiten und ein extrem verlangsamtes Fortschreiten der Erkrankung beobachtet werden. Im Vergleich zu den Ergebnissen aus Studien mit unbehandelten Patienten oder Patienten, die nur mit einem Acetylcholinesterasehemmer behandelt werden, war die Krankheitsprogression "dramatisch" verlangsamt. Obwohl diese Anwendungsbeobachtung nicht doppelblind, Placebo-kontrolliert und randomisiert durchgeführt wurde, dürfte die adjuvante Supplementierung von α-Liponsäure nach Aussage der Studienleiter bereits jetzt eine hilfreiche "neuroprotektive" Therapieoption in der frühen Phase der Alzheimer-Demenz darstellen.

Kompakt*

α-Liponsäure

α-Liponsäure, auch Thioctsäure genannt, ist eine schwefelhaltige Fettsäure (6,8-Dithiooctansäure), die als zyklisches Disulfid vorliegt; durch Reduktion der beiden S-Atome zu SH-Gruppen entsteht die offenkettige Dihydroliponsäure. Gewebe mit hoher Mitochondriendichte und intensivem Energiestoffwechsel wie das Herz oder die Leber weisen besonders hohe Konzentrationen an α-Liponsäure auf. Als Coenzym mitochondrialer Multienzymkomplexe ist α-Liponsäure an der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren (→ Pyruvat-Dehydrogenase = PDH, α-Ketoglutarat-Dehydrogenase = KGDH) beteiligt. Neben Vitamin B₁ (TPP), Vitamin B₂ (FAD), Niacin (NAD) und Pantothensäure (Coenzym A) ist das Vitaminoid damit für den Fett-, Kohlenhydrat- und Energiestoffwechsel (ATP-Produktion) von elementarer Bedeutung.

Funktionen:

• Mitochondrialer Energiestoffwechsel (→ ATP-Produktion aus Kohlenhydraten);
• Einschleusung von Kohlenhydraten in den Citratzyklus durch oxidative Decarboxylierung von Pyruvat (= Endprodukt der Glykolyse) zu Acetyl-Coenzym A mittels der α‑Liponsäure-/Thiamin-abhängigen Pyruvat-Dehydrogenase (PDH);
• Umwandlung von α-Ketoglutarat in Succinyl-Coenzym A mittels der α-Liponsäure-/Thiamin-abhängigen α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (→ Citratzyklus);
• Glucosestoffwechsel: Steigerung der Glucoseutilisation und Glykogensynthese, Reduktion der Pyruvatspiegel, der Proteinglykosylierung (→ AGE-Bildung) und der Aldose-Reduktase-Aktivität;
• Lipophiles/hydrophiles Antioxidanz: Reduktion der Lipidperoxidation, Komplexierung prooxidativer Metall-Ionen, Regeneration von Vitamin C, Tocopherolen, Coenzym Q10 und L-Glutathion, Reparatur oxidativ geschädigter Proteine;
• Nerven (Neuroprotektion): Analgetische, antineuropathische, neurotrophische Wirkung;
• Endothel (Endothelprotektion): Verbesserung der NO-vermittelten Vasodilatation;
• Zytokin-Metabolismus: Inhibierung der Redox-regulierten Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB durch prooxidative Reize und Bildung proinflammatorischer Zytokine;
• Leberzellschutz, Detoxifikation (z. B. Schwermetalle);
• Abbau von Valin, Leucin, Isoleucin und Glycin.

Interaktionen mit Arzneimitteln/Nährstoffen: Verringerung der oralen Bioverfügbarkeit/Wirkung bei gleichzeitiger Einnahme von: Calcium, Eisen, Magnesium, Mangan, Zink, Alkohol, Milchprodukte.

Möglicher erhöhter Bedarf:

Oxidative Belastung: Raucher, Sportler. Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels: Diabetes mellitus. Radikal-assoziierte Erkrankungen: Aids/HIV-Infektion, Arteriosklerose, Morbus Alzheimer, Diabetes mellitus, Krebs, Lebererkrankungen, multiple Sklerose, Neuropathien.

Mögliche Folgen: Bei diabetischer Stoffwechsellage: Erhöhtes Risiko für Hyperglykämie-bedingte Folgeschäden (z. B. autonome, periphere Polyneuropathien, Angio-, Retino-, Nephropathien). Oxidativer Stress: Erhöhte Spiegel an Malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxy-nonenal (4-HNE), 8-iso-Prostaglandin-F2α (8-iso-PGF2α).

Einnahme: 30 bis 45 Minuten vor den Mahlzeiten. (Die Einnahme zu den Mahlzeiten beeinträchtigt in hohem Maße die Bioverfügbarkeit!) Bei langfristiger Applikation ist eine begleitende Einnahme von Biotin (z. B. 0,1– 0,5 mg/d) sinnvoll.

Gegenanzeigen: Schwangerschaft, Laktation, Kinder und Jugendliche.

Nebenwirkungen: In seltenen Fällen allergische Hautreaktionen, Hypoglykämie aufgrund verbesserter Glucoseverwertung.

Wechselwirkungen:

• Alkohol: Abschwächung der α-Liponsäure-Wirkung;
• Biotin: Chronische Einnahme von α-Liponsäure verringert die Aktivität Biotin-abhängiger Enzyme, z. B. der Pyruvat-Carboxylase;
• Cisplatin: Wirkungsverlust von Cisplatin möglich;
• Antidiabetika: Sie verstärken die blutzuckerspiegelsenkende Wirkung der α-Liponsäure;
• Metalle: α-Liponsäure komplexiert Zink, Kupfer, Mangan, Magnesium und Eisen (Einnahmeabstand!);
• Thiamin: Bei Alkoholikern α-Liponsäure immer zusammen mit Thiamin substituieren;
• Schilddrüsenhormontherapie: α-Liponsäure kann mit Schilddrüsenhormontherapie interferieren (T4 → T3);
• Aminoglykosid-induzierte Ototoxizität: Im Tierversuch reduziert α-Liponsäure die Aminoglykosid-induzierte Ototoxizität sowie die Cisplatin- und Cyclophosphamid-assoziierte Nephro- und Ototoxizität.

Literatur
_{[1] Hager K, et al. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer‘s disease – a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl 2007;72:189 –193. 
[2] Estrada DE, et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway. Diabetes 1996;45:1798 –1804.
[3] Jacob S, et al. Enhancement of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha-lipoic acid. Arzneimittel-Forschung 1995;45:872 – 874.
[4] Münch G, et al. Demenz-Therapie – erste Erfolge mit α-Liponsäure. Geriatrie Journal 2000;10:21– 23.
[5] Münch G, et al. Alzheimer’s disease – synergistic effects of glucose deficit, oxidative stress and advanced glycation endproducts. J Neural Transm 1998;105:439 – 461.
[6] Salinthone S, et al. Lipoic acid: a novel therapeutic approach for multiple sclerosis and other chronic inflammatory diseases of the CNS. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8:132 –142.
[7] Gröber, U. Morbus Alzheimer – Stellenwert von Mikronährstoffen in der Therapie. OM – Z Orthomol Med 2006;4:5 –11.} 
 

Anschrift des Verfassers:
Uwe Gröber
Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin
Zweigertstraße 55
45130 Essen