Prasugrel zur Thromboseprophylaxe

Bei der koronaren Herzerkrankung sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronararterien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen – die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt. In vielen Fällen unterziehen sich Patienten mit akutem Koronarsyndrom einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Gefäße offen zu halten und zu stützen. Nach der Operation werden zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure eingesetzt.

Irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation

Das neue Prasugrel ist wie Clopidogrel (Plavix^® , Iscover^®) chemisch ein Thienopyridin. Pharmakologisch wirken beide als irreversible Antagonisten am Adenosin-Diphosphat-Rezeptor P2Y12 auf der Oberfläche von Thrombozyten und hemmen so die Thrombozytenaggregation.

Da Thrombozyten bei der Entstehung und/oder Entwicklung von thrombotischen Komplikationen bei einer Atherosklerose beteiligt sind, können durch die Hemmung der Thrombozytenfunktion kardiovaskuläre Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall reduziert werden.

Ein Jahr lang behandeln

Die Behandlung mit Prasugrel sollte mit einer einzelnen 60-mg-Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer Erhaltungsdosis von einmal täglich 10 mg fortgesetzt werden. Patienten mit einem Körpergewicht von unter 60 kg sollten eine 5-mg-Erhaltungsdosis einnehmen. Wird die 60-mg-Aufsättigungsdosis im nüchternen Zustand eingenommen, setzt die Wirkung am schnellsten ein. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerkleinert oder geteilt werden.

Resorption und Verstoffwechselung von Prasugrel erfolgen schnell. Die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten wird innerhalb von rund 30 Minuten erreicht. Prasugrel wird schnell im Darm zu einem Thiolacton hydrolysiert und anschließend über Cytochrom P450 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt, in erster Linie durch CYP3A4 und CYP2B6. Rund 68% der Prasugrel-Dosis werden als inaktive Metabolite über den Urin und 27% über die Fäzes ausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminationshalbwertszeit von rund 7,4 Stunden (Spanne: 2 bis 15 Stunden).

Die Patienten müssen außerdem täglich Acetylsalicylsäure (75 mg bis 325 mg) einnehmen. Es wird eine Therapiedauer von bis zu zwölf Monaten empfohlen, es sei denn, das Absetzen von Prasugrel ist klinisch indiziert.

Bessere Wirkung

In einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie mit über 13.000 Patienten nach einer perkutanen koronaren Intervention bei akutem Koronarsyndrom konnte Prasugrel kardiovaskuläre Ereignisse besser verhindern als Clopidogrel, erhöhte allerdings gleichzeitig die Gefahr für tödliche Blutungskomplikationen.

Die Patienten wurden entweder mit Prasugrel (60 mg, danach 10 mg/Tag) oder Clopidogrel (300 mg, danach 75 mg/Tag) behandelt. Alle Patienten nahmen zusätzlich niedrig dosierte Acetylsalicylsäure ein. Die Behandlungsdauer betrug sechs bis 15 Monate.

Unter der Behandlung mit Prasugrel kam es zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Ereignissen und Todesfällen (9,44% vs. 11,49% für den primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall). Bei Patienten, die ein ischämisches Ereignis überlebt hatten, reduzierte Prasugrel Stentthrombosen besser als Clopidogrel (7,8% für Prasugrel vs. 11,9% für Clopidogrel).

Erhöhtes Risiko für Blutungen

Die bessere Wirksamkeit von Prasugrel wird mit einem erhöhten Risiko für Blutungskomplikationen erkauft. Häufig waren unerwünschte Wirkungen wie Anämie, Hämatome, Epistaxis (Nasenbluten), gastrointestinale Blutungen und Hämaturie.

Schwere Blutungskomplikationen traten unter Prasugrel mit 1,4% häufiger auf als unter Clopidogrel (0,9%). Auch tödliche Komplikationen waren unter Prasugrel mit 0,4% häufiger als unter Clopidogrel (0,1%).

Obwohl Blutungen mit Prasugrel vermehrt auftraten, unterschied sich die Gesamtmortalität in beiden Gruppen jedoch nicht signifikant.

Weniger Todesfälle

In der neuesten, randomisierten, doppelblinden Studie Triton-Timi 3 wurde Prasugrel mit Clopidogrel über 15 Monate bei 3534 Patienten verglichen, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzogen. Nach 30 Tagen erlitten 115 (6,5%) Patienten der Prasugrel-Gruppe einen nicht-tödlichen Schlaganfall, Herzinfarkt oder starben an einer kardiovaskulären Ursache, verglichen mit 166 (9,5%) Patienten unter Clopidogrel. Auch nach 15 Monaten zeigte sich bei diesen Erkrankungen für Prasugrel die bessere Wirkung (174; 10%, unter Prasugrel vs. 216, 12,4%, unter Clopidogrel). In dieser Studie unterschied sich die Zahl der geringfügigen Blutungen nicht, allerdings war unter der Behandlung mit Prasugrel die Zahl von Blutungskomplikationen nach der Operation erhöht.

Vorsicht bei älteren Patienten

Die Einnahme von Prasugrel sollte bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen im Hinblick auf die Prävention von ischämischen Ereignissen das Risiko für schwerwiegende Blutungen überwiegen kann. Diese Einschränkungen gelten besonders für Patienten über 75 Jahre, weil diese eine größere Empfindlichkeit gegenüber Blutungen aufweisen und den aktiven Metaboliten weniger schnell abbauen können, so dass sich dessen Plasmakonzentration erhöht. Dasselbe gilt für Patienten nach einem kürzlich erlittenen Trauma oder einer Operation, akuten gastrointestinalen Blutungen oder einem Magengeschwür. Bei Patienten mit aktiven pathologischen Blutungen ist Prasugrel kontraindiziert.

Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, wenn sie gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das Risiko für Blutungen erhöhen können. Dazu gehören orale Antikoagulanzien, Clopidogrel, nicht-steroidale Antiphlogistika und Fibrinolytika.

Bei Patienten mit einem Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken in der Anamnese darf Prasugrel nicht angewendet werden. Ebenso darf Prasugrel nicht bei einer schweren Lebererkrankung angewendet werden. Prasugrel sollte spätestens sieben Tage vor einer Operation abgesetzt werden.

Kaum Wechselwirkungen

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten. Prasugrel ist ein schwacher CYP2B6-Inhibitor, was aber wahrscheinlich nur von klinischer Bedeutung ist, wenn Prasugrel zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die ausschließlich über einen CYP2B6-Metabolismus eliminiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wie z. B. Cyclophosphamid und Efavirenz.

Quelle

 _{Fachinformation zu Efient^® , Stand März 2009.}

 _{Wiviott SD, et al.: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2001-2015.}

 _{Bhatt DL: Intensifying platelet inhibition - navigating between Scylla and Charybdis. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2078-2081.}

 _{Montalescot G, et al. for the Triton-Timi 38 investigators: Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (Triton-Timi 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723-731.}

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