Austausch teils unkritisch, teils problematisch

Handelt es sich bei Venlafaxin-haltigen Retard-Arzneimitteln um solche, die nach Möglichkeit nicht substituiert werden sollten? Diese Frage wurde im Rahmen eines Expertengesprächs mit Vertretern aus Hochschule, Klinik, Pharmaindustrie, Apotheken und Verbänden unter der Moderation von Prof. Dr. Henning Blume, Oberursel, diskutiert.

Folgt man der DPhG-Leitlinie Gute Substitutionspraxis, dann zählen Antidepressiva zu den Arzneistoffen, deren Substitution prinzipiell kritisch zu sehen ist. Nach Auffassung von Prof. Dr. Christoph Gleiter, Tübingen, sollte bei solchen Substanzen von einer Substitution abgesehen werden, die beispielsweise bei vitalen Indikationen eingesetzt werden, eine geringe therapeutische Breite haben, schlecht wasserlöslich sind, eine nicht lineare Pharmakokinetik aufweisen, einen hohen First-pass-Effekt besitzen und schlecht absorbiert werden. Das alles trifft auf Venlafaxin nicht zu: Depression und Angsterkrankungen zählen nicht zu den vitalen Indikationen und Venlafaxin ist keine Substanz mit einer geringen therapeutischen Breite. Auch unter pharmakokinetischen Gesichtspunkten ist das sehr gut wasserlösliche Venlafaxin unproblematisch. Unter Berücksichtigung dieser Aspekte spricht zunächst nichts gegen einen Austausch. Gegen eine Substitution kann allerdings eine abweichende galenische Zubereitung sprechen. Um akute Nebenwirkungen zu vermeiden, die auf dem schnellen Anfluten von Venlafaxin beruhen, wird Venlafaxin bevorzugt in retardierter Form eingesetzt. Akut auftretende serotonerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sollen unter den retardierten Formulierungen seltener sein als unter schnellfreisetzenden, da ein schnelles Anfluten mit hohen Spitzenkonzentrationen vermieden wird.

Retardierte Venlafaxin-Zubereitungen gibt es in Form von Matrixtabletten oder Kapseln. Für alle retardierten generischen Venlafaxin-Zubereitungen musste im Rahmen des Zulassungsverfahrens die Bioäquivalenz mit Trevilor^® retard, dem retardierten Venlafaxin-Originalpräparat der Firma Wyeth nachgewiesen werden. Retardkapseln der Firma Wyeth enthalten Pellets, die aus einem von einer Polymermatrix umgebenen Kern bestehen. In diesem ist der Wirkstoff Venlafaxin gleichmäßig verteilt. Die Firma Hexal bietet ebenfalls pellethaltige Retardkapseln an. Auch diese Pellets bestehen aus einem von einer Polymermatrix umhüllten Kern. Allerdings ist hier der Wirkstoff auf der Oberfläche des Kerns aufgebracht und nicht gleichmäßig darin verteilt. Das hat jedoch keinerlei Auswirkungen auf die Freisetzungskinetik, Original und Generikum verhielten sich in den entsprechenden Untersuchungen nach den Ausführungen von Markus Wiedmann, Mitarbeiter der Firma Hexal, nahezu identisch.

Bioäquivalenz = therapeutische Äquivalenz?

Nach wie vor wird darüber gestritten, ob bei den erlaubten Bioäquivalenzkriterien mit einer in Europa erlaubten Schwankungsbreite von 80 bis 125% generell von einer therapeutischen Äquivalenz ausgegangen werden kann. Auf Pressekonferenzen des Originalanbieters wird in diesem Zusammenhang immer wieder auf eine kanadische Bioäquivalenzstudie verwiesen, bei der unter einem Generikum von Venlafaxin größere Bioverfügbarkeits-Schwankungen als unter der Zubereitung des Originalanbieters festgestellt worden sind. In einer Untersuchung an 24 gesunden Männern lag nach Einmalgabe unter Nüchternbedingungen der C_max -Wert des Generikums bei 124,52% des Originalanbieters, Übelkeit und Erbrechen traten dabei unter dem Generikum nach Nüchterneinnahme doppelt so häufig auf. Bei Einnahme zum Essen und nach Mehrfachapplikation unter Nüchternbedingungen wurden allerdings C_max -Werte des Generikums gemessen, die unter denen des Originals lagen (single dose mit Nahrung: 88,0%; multiple dose nüchtern: 91,98%). In den deutschen Fachinformationen wird die Einnahme zum Essen empfohlen.

Zu bedenken ist auch, dass für Kanada andere Bioäquivalenzkriterien als für Europa gelten. Während in der EU das 90%-Konfidenzintervall sowohl für AUC- als auch C_max -Werte innerhalb von 80 bis 125% des Originalanbieters liegen muss, reicht in Kanada die Einhaltung des Konfidenzintervalls innerhalb dieser Grenzen für den AUC-Wert. Für C_max muss nur der Punktschätzer innerhalb der Grenzen liegen. Das in den kanadischen Studien untersuchte Generikum wäre in Europa mit seinem C_max -Konfidenzintervall von 115,62 – 134,0% nach Einmalgabe unter Nüchternbedingungen erst gar nicht zugelassen worden.

Allerdings fehle, so Prof. Dr. Hans-Peter Volz, ärztlicher Direktor des Krankenhauses für Psychiatrie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck, der Beweis dafür, dass bei Einhaltung der geltenden Bioäquivalenzkriterien auch von therapeutischer Äquivalenz auszugehen ist. Studien, die dies nachweisen, gebe es nicht. Die Bioäquivalenzdaten beruhen auf kleinen Studien an jungen gesunden männlichen Probanden, die nicht ohne Weiteres auf kranke Patienten zu übertragen seien. Volz sieht in den Bioäquivalenzvorgaben eine unwissenschaftliche und willkürliche Festlegung von Grenzen. Er forderte ein zweistufiges Vorgehen, bei dem neben der Bioäquivalenz auch die therapeutische Äquivalenz des Nachahmerprodukts mit dem Original nachgewiesen werden müsse (siehe Gastkommentar). Darüber hinaus mahnte er eine größere Datentransparenz an. Er forderte von den deutschen Herstellern eine Veröffentlichung aller Bioäquivalenzdaten in den Fachinformationen, damit gleich zu sehen ist, ob und wie stark die Daten von dem bislang angewendeten Präparat abweichen. Nur wenige Hersteller wie Ratiopharm, CT, AbZ-Pharma, Sandoz und Hexal geben in ihren Fachinformationen zusätzliche Informationen zur Bioverfügbarkeit, teilweise in Form von Mittelwertskurven, teilweise unter Angabe der Standardabweichungen.