Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln

Nicht erst seit der Gesundheitsreform des Jahres 2003 wird die Begriffsbestimmung des "Nutzens" sowie die (Kosten-) Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln in Deutschland diskutiert. Verschiedene Arbeiten befassten sich bereits im Vorfeld der parlamentarischen Beratungen mit diesem Thema [5, 15, 16], da zunehmend klar wurde, dass die begrenzten Ressourcen angesichts einer steigenden Anzahl von therapeutischen Optionen und einer demographischen Veränderung hin zu einer "älteren" Gesellschaft neue Instrumente erfordern, um auch weiterhin das therapeutisch Notwendige, Wirksame und Zweckmäßige finanzieren zu können.

In Deutschland muss ein Human-Arzneimittel, bevor es auf den Markt kommt, einen Zulassungsprozess entweder beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI) oder beim europäischen Pendant, der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), durchlaufen. In diesem Rahmen wird neben der pharmazeutischen Qualität und der Sicherheit die absolute Wirksamkeit des Arzneimittels unter Studienbedingungen im Vergleich zu Plazebo oder einem anderen Arzneimittel ("head to head") geprüft. Gemessen wird diese an "harten" Endpunkten wie z. B. der Mortalität oder der Morbidität, vor allem aber anhand von "weichen" Endpunkten wie beispielsweise den Surrogatmarkern HbA_1c und Blutdruck. Ist der Zulassungsprozess erfolgreich durchlaufen, ist das Arzneimittel – eine deutsche Besonderheit – direkt zu Lasten der sozialen Sicherungssysteme zu einem vom Hersteller zunächst meist frei wählbaren Preis verordnungsfähig, es sei denn, der jeweilige Indikationsbereich ist von einer Leistungsübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) ausgenommen (z. B. Lifestyle-Präparate) [1, 6]. Nun steht aber das Arzneimittelgesetz mit seinem Zulassungsrecht in keinem direkten Zusammenhang zum Versorgungsrecht des fünften Sozialgesetzbuches (SGB V), in dem zusätzlich der therapeutische Nutzen, die Notwendigkeit und Angemessenheit sowie die Wirtschaftlichkeit (§§ 2, 12, 27, 70 SGB V) eine Rolle spielen [18]. Für eine hochwertige Versorgungsqualität ist die Zulassung also eine notwendige, aber keine hinreichende Bedingung.

Die vierte Hürde

In Deutschland wurde mit dem GKV-Modernisierungsgesetz (GMG) die Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln in den §§ 35b und 139a SGB V verankert. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wurde als Stiftung des privaten Rechts gegründet und übernimmt die Aufgabe der Nutzen-Bewertung innerhalb der GKV. In anderen europäischen Ländern, wie beispielsweise in Österreich oder den Niederlanden, ist eine entsprechende Prüfung, die sog. "vierte Hürde", ein obligates Instrument in der Frage der Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln. Dagegen findet in Deutschland seit Juni 2004 durch das IQWiG i. d. R. nur auf Anfrage eine Bewertung statt [24], meist Jahre nach der Aufnahme in den Leistungskatalog der GKV. Im internationalen Vergleich ist die sogenannte Post-Marktzulassungs-Evaluation in Deutschland erst mit zeitlicher Verzögerung eingeführt worden. Vorreiter war Australien, wo bereits seit 1987 solch eine Einrichtung zur Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln existiert (Tab. 1) [17, 23].

Definition des Begriffs "Nutzen"?

Im Wesentlichen soll in Deutschland mit einer Nutzen-Bewertung ermittelt werden, ob für das zu untersuchende Arzneimittel im Vergleich zu anderen Optionen ein Nutzenbeleg gefunden werden kann, es einen Beleg für einen fehlenden Nutzen gibt oder aber kein Nutzenbeleg gefunden werden kann [19].

Der Nutzenbegriff an sich ist hierbei in der zweiten Version des Methodenpapiers des IQWiG erstmals konkretisiert [20] und mit der dritten Version des Methodenpapiers überarbeitet worden [8]:

Mit dem Begriff "Nutzen" werden kausal begründete positive Effekte, mit dem Begriff "Schaden" kausal begründete negative Effekte einer medizinischen Intervention auf patientenrelevante Endpunkte bezeichnet. […] Wenn möglich, wird eine Nutzen-Schaden-Abwägung vorgenommen. […] Da sich der Nutzen einer Maßnahme auf den Patienten beziehen soll, beruht diese Bewertung auf Ergebnissen wissenschaftlicher Untersuchungen zur Beeinflussung patientenrelevanter Endpunkte. […] Dabei werden sowohl die beabsichtigten als auch die unbeabsichtigten Effekte der Interventionen berücksichtigt, die eine Bewertung der Beeinflussung insbesondere folgender patientenrelevanter Zielgrößen zur Feststellung krankheits- und behandlungsbedingter Veränderungen erlauben:

1. Mortalität,

2. Morbidität (Beschwerden und Komplikationen),

3. gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Ergänzend können der interventions- und erkrankungsbezogene Aufwand und die Patientenzufriedenheit berücksichtigt werden.

Diese Definition durch das Institut wurde als notwendig erachtet, da bisher sowohl im nationalen wie auch im internationalen Raum der Begriff sehr verschieden ausgelegt und angewandt wurde [3, 22, 24]. Neben Endpunkten, die diese Veränderungen direkt abbilden werden auch valide Surrogatendpunkte vom IQWiG akzeptiert [8]. Ein zentraler Unterschied zur Bewertung der Wirksamkeit durch die Zulassungsbehörden ist jedoch die strengere Beurteilung des Begriffs "valide". So erkennt das IQWiG z. B. im Gegensatz zur EMEA die Senkung des Blutdrucks als Surrogatendpunkt für die Reduktion von Morbidität und Mortalität nicht an [9].

Einbindung in das System der gesetzlichen Krankenversicherung

Die Auswertung vorhandener wissenschaftlicher Erkenntnisse im Sinne eines Health Technology Assessments (HTA)¹ ist von der zu treffenden Entscheidung abgekoppelt. Der Ablauf einer HTA-gestützen Entscheidungsfindung bei der Gestaltung des Leistungskataloges der GKV ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Beauftragung des IQWiG erfolgt i. d. R. durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) auf Antrag der den G-BA bildenden Institutionen (Ärzte, Zahnärzte, Psychotherapeuten, Krankenhäuser und Krankenkassen) sowie von Patientenvertretern oder des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG). Das BMG kann zudem das IQWiG unmittelbar beauftragen (§ 139b SGB V).

Dem G-BA stehen, je nach Ergebnis der Nutzen-Bewertung, verschiedene Optionen zur Verfügung. Ist ein Nutzen nicht nachgewiesen, können in Form der Arzneimittel-Richtlinie drei Maßnahmen ergriffen werden: direkte Verordnungsbeschränkung (Verordnungsfähigkeit nach Anlage 10), Regelung des Erstattungsbetrages (Festbetragsgruppen nach Anlage 2) und Empfehlung zur wirtschaftlichen Versorgungsweise (Therapiehinweis nach Anlage 4) [14]. Hat der G-BA einen Entschluss gefasst, wird dieser, nach eventuellen Änderungen im Laufe eines Stellungnahmeverfahrens, vom BMG formaljuristisch geprüft und tritt bei Nichtbeanstandung nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Falls Arzneimittel in keine Festbetragsgruppe einzubeziehen sind, werden die Spitzenverbände der Krankenkassen nach §31 Abs. 2a SGB V in Zukunft auch direkt Erstattungshöchstbeträge nach Fertigstellung der entsprechenden Methodik durch das IQWiG auf der Grundlage einer Kosten-Nutzen-Bewertung festsetzen können. Die Kosten-Nutzen-Bewertung wird hierbei in einem zweistufigen Verfahren durchgeführt. In einem ersten Schritt wird der Nutzen bewertet. Erst in Abhängigkeit von diesem Ergebnis der reinen Nutzen-Bewertung kann eine Kosten-Nutzen-Bewertung ggf. beauftragt bzw. vom IQWiG durchgeführt werden (Abb. 1).

Effekte der Nutzen-Bewertung

Bis Mai 2008 hat das IQWiG dem G-BA sechs Abschlussberichte zu Arzneimittelbewertungen zugeleitet (Tab. 2).

In der Hälfte der Fälle wurde aufgrund der Nutzen-Bewertung eine Aufnahme in die Anlage 10 der Arzneimittel-Richtlinien [14] beschlossen. Ein weiterer Abschlussbericht und die beiden bisher veröffentlichten Rapid-Reports (Bewertung in einem verkürzten Verfahren) mündeten in drei Beschlüssen des G-BA zu Therapiehinweisen² • Insgesamt sind von den ca. 53.700 aktuell auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln 6,2% von einer Nutzen-Bewertung durch das IQWiG betroffen. Es wird immer wieder gefragt, ob das Instrument der Nutzen-Bewertung zu einer "Verbilligung" des Systems beiträgt. Die Erfahrungen aus Ländern, in denen eine Nutzen- bzw. Kosten-Nutzen-Bewertung bereits existiert, deuten darauf hin, dass der Aspekt der Ausgabensenkung nicht dominiert. Es kommt aber zu einer Effizienzsteigerung, wenn die begrenzten finanziellen Ressourcen eines Krankenversicherungssystems sinnvoll alloziert werden. So führten die Leitlinien des britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) seit seiner Gründung 2000 zu jährlichen Mehrausgaben von 575 Mio. £, da der Einsatz neuer Technologien und Medikamente in der Regel voll oder zumindest eingeschränkt empfohlen wurde [12]. Die britischen Arzneimittelausgaben stiegen 2001 um elf und 2002 um neun Prozentpunkte [10, 11]. Als Ziel einer Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln geht es daher nicht primär um "krude" Kostendämpfung, sondern die Umsetzung folgender konkreter Forderungen:

• stärkere Fokussierung der Arzneimitteltherapie auf die Outcome-Dimension,

Verbesserung der Informationsbasis von Ärzten, Apothekern und Patienten im Hinblick auf das Kosten-Nutzen-Verhältnis von vorwiegend patentgeschützten Wirkstoffen,

Identifizierung von Medikamenten mit vergleichsweise ungünstiger Kosten-Nutzen-Relation, um Finanzierungsspielräume für den Abbau von Unterversorgung und für neue effektive Arzneimittelinnovationen zu gewinnen, sowie

das Setzen von Anreizen für die Erforschung von Arzneimittelinnovationen, die nach objektivierten Kriterien einen eindeutig höheren Nutzen stiften als bisher im Markt befindliche Präparate [17].

Ob die in Deutschland noch "junge" institutionalisierte (Kosten-) Nutzen-Bewertung diesen Ansprüchen gerecht wird, muss die Zukunft zeigen. Der zweite Beitrag dieser Übersichtsarbeit wird die dabei angewandten Methoden darstellen.

¹ HTA ist eine Form der Politikfeldanalyse die systematisch kurz- und langfristige Konsequenzen der Anwendung einer medizinischen Technologie untersucht. Das Ziel ist eine Unterstützung der Entscheidungsfindung in Politik und Praxis. Grundlegend ist hierbei die Ausrichtung auf Entscheidungsfindung sowie der multidisziplinäre und umfassende Ansatz [7].

² Therapiehinweise konkretisieren das Wirtschaftlichkeitsgebot insbesondere beim Einsatz neuer, meist hochpreisiger Wirkstoffe. Sie sind von den Vertragsärzten zu beachten. In begründeten Fällen kann von ihnen abgewichen werden. Die Hinweise informieren über den Umfang der arzneimittelrechtlichen Zulassung, über Wirkung, Wirksamkeit sowie Risiken und geben Empfehlungen zur wirtschaftlichen Versorgungsweise, zu Kosten sowie gegebenenfalls notwendigen Vorsichtsmaßnahmen [2, 4].
 

Literatur

 _{[1] Cassel D, Wille E, Häussler B, Schröder H, Nink K, Lankers C (2006): Gutachten für das Bundesministerium für Gesundheit – Steuerung der Arzneimittelausgaben und Stärkung des Forschungsstandortes für die pharmazeutische Industrie; www.bmg.bund.de/cln_041/nn_605048/SharedDocs/Publikationen/Berichte/Pharmagutachten, templateId=raw,property=publicationFile.pdf/ Pharmagutachten.pdf.}

 _{[2] Francke R (2006): Die regulatorischen Strukturen der Arzneimittelversorgung nach dem SGB V. Med R 24 (12): 683-692.} 

_{[3] Fries S, Hart D, Lelgemann M: Vom Nutzen der Definition des Nutzenbegriffs. Vortrag im Rahmen der 8. Jahrestagung des Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin e. V. Berlin, 22.-24.03.2007; www.e-gms.de/en/meetings/ebm2007/07ebm041.shtml.}

 _{[4] Gemeinsamer Bundesausschuss (2008): Anlagen zur Richtlinie "Arzneimittel-Richtlinie". Anlage 04: Therapiehinweise zu ausgewählten Wirkstoffen; www.g-ba.de/informationen/richtlinien/anlage/zur-richtlinie/3.}

 _{[5] Glaeske G, Klauber J, Lankers CHR, Selke GW (2003): Stärkung des Wettbewerbs in der Arzneimittelversorgung zur Steigerung von Konsumentennutzen, Effizienz und Qualität. Gutachten im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung; www.bmg.bund.de/nn_605028/DE/Themenschwerpunkte/Gesundheit/Arzneimittel/Staerkung-des-Wettbewerbs-in--3313.}

 _{[6] Greß S, Niebuhr D, Wasem J (2005): Marktzugang und Preisbildung auf Arzneimittelmärkten im internationalen Vergleich; www.uni-essen.de/medizin-management/Lehrstuhl/Download/first.htm.}

 _{[7] Henshall C, Oortwijn W, Stevens A, Granados A, Banta D (1997): Priority setting for health technology assessment. Theoretical considerations and practical approaches. Priority setting Subgroup of the EUR-ASSESS Project. Int J Technol Assess Health Care 13 (2): 144-185.} 

_{[8] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (2007): Allgemeine Methoden. Version 3.0 vom 20.05.2008.} 

_{[9] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (2007): Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver Wirkstoffe als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit essentieller Hypertonie. Dokumentation und Würdigung der Stellungnahmen zum Berichtsplan 1.0; www.iqwig.de/download/A05-09_Dokumentation_und_Wuerdigung_der_Stellungnahmen_zum_Berichtsplan_Version_1_0.pdf.}

_{[10] IMS Health: Retail Drug Monitor: 12 months to Jan 2002.} 

_{[11] IMS Health: Retail Drug Monitor: 12 months to Jan 2003.} 

_{[12] Mayor S (2002): NICE estimates that its recommendations have cost the NHS GBP 575m. BMJ 325 (7370): 924.} 

_{[13] Pfannkuche MS, Schicktanz C (2007): Indikationsbereich Diabetes. In: Glaeske G, Janhsen K: GEK-Arzneimittelreport 2007. St. Asgard-Verlag: 177-225.} 

_{[14] Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung ("Arzneimittel-Richtlinien/AMR"), zuletzt geändert am 21. Juni 2007, in Kraft getreten am 29. August 2007. BAnz 2007; Nr. 160: S. 7355.} 

_{[15] Sachverständigenrat für die konzertierte Aktion im Gesundheitswesen: Gutachten 2000/2001. Addendum zum Gutachten Bedarfsgerechtigkeit und Wirtschaftlichkeit - Band I bis III: Zur Steigerung von Effizienz und Effektivität der Arzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Bundestagsdrucksache 14-8205.}

 _{[16] Sachverständigenrat für die konzertierte Aktion im Gesundheitswesen: Gutachten 2003. Finanzierung und Nutzerorientierung und Qualität. Band 1: Finanzierung und Nutzerorientierung. Band 2: Qualität und Versorgungsstrukturen; Bundestagsdrucksache 15-530.} 

_{[17] Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen: Gutachten 2005. Koordination und Qualität im Gesundheitswesen. Band 1: Kooperative Koordination und Wettbewerb, Sozioökonomischer Status und Gesundheit, Strategien der Primärprävention. Band 2: Schnittstellen zwischen Kranken- und Pflegeversicherung, Hilfs- und Heilmittel in der GKV, Einflussfaktoren auf die Verordnung von Arzneimitteln. Bundestagsdrucksache 15-5670.} 

_{[18] Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen: Gutachten 2007. Kooperation und Verantwortung. Voraussetzungen einer zielorientierten Gesundheitsversorgung. Bundestagsdrucksache 16-6339.} 

_{[19] Sawicki PT (2007): Wie kommt das IQWiG zu seinen Entscheidungen? Vortrag im Rahmen des G-BA-Presseseminars Rationalisierung oder Rationierung – Evidenzbasierte Medizin als Bewertungsgrundlage für Leistungen der Gesetzlichen Krankenversicherung; www.g-ba.de/informationen/aktuell/publikationen/presseseminar07.}

 _{[20] Sawicki PT, Lange S, Bastian H, Bender R, Kaiser T, Kolominsky-Rabas P et al. (2006): Methodenpapier des IQWIG. Version 2.0 vom 19.12.2006; www.iqwig.de/download/Methoden_IQWiG_V-2-0.pdf.}

 _{[21] Willich SN (2006): Pragmatische Ansätze erforderlich. Dtsch Ärztebl 103 (39): A2524-2529.} 

_{[22] Windeler J: Medizinischer Nutzen – Was ist das? Vortrag im Rahmen der 8. Jahrestagung des Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin e.V. Berlin, 22.-24.03.2007; www.ebm-netzwerk.de/netzwerkarbeit/jahrestagungen/jahrestagung2007#praes.}

 _{[23] Zentner A, Busse R (2006): Arzneimittelbewertung: Den Nutzen der Präparate prüfen. G&G 9 (5): 38-44.} 

_{[24] Zentner A, Velasco-Garrido M, Busse R (2005): Methoden zur vergleichenden Bewertung pharmazeutischer Produkte; http://gripsdb.dimdi.de/de/hta/hta_berichte/hta122_bericht_de.pdf.}

Korrespondenzadresse:

 Matthias S. Pfannkuche

 Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik, Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung, Außer der Schleifmühle 35–37, 28203 Bremen, pfannkuche@zes.uni-bremen.de