Malaria – Teil II: Prophylaxe

Pflanzliche Wirkstoffe

Pflanzenextrakte erfreuen sich als Repellenzien großer Beliebtheit. Allerdings erreicht keiner dieser Stoffe auch nur annähernd die Wirksamkeit der synthetischen Wirkstoffe DEET oder Icaridin. So wurde gezeigt, dass etwa die 1000-fach höhere Konzentration von Citronellol (z. B. in Zanzarin^® Mücken Schutz Bio-Lotion), einem Hauptwirkstoff des Zitronellengrases, notwendig ist, um eine ähnliche Wirkung wie das DEET erzielen zu können.

Synthetische Wirkstoffe

DEET

Ursprünglich zum Schutz der Soldaten der US-Armee konzipiert, hat sich das DEET (N,N-Diethyl-m-toluamid oder N,N-Diethyl-3-methylbenzamid, Abb. 17, z. B. NoBite^® Hautschutzlotion) mittlerweile zum Goldstandard der Repellenzien entwickelt. Der genaue Wirkmechanismus des DEET ist bis heute unbekannt, jedoch wirkt DEET nur in Verbindung mit Milchsäure abstoßend auf Insekten. Möglicherweise wird die "Geruchswahrnehmung" der Milchsäure, auf die blutsaugende Insekten hauptsächlich reagieren, verändert. Die Wirksamkeit bei Mücken, Fliegen, Bremsen, Milben und Zecken ist gut; bei einigen anderen Insekten (Hymenopteren wie Bienen, Wespen, Hummeln und Hornissen) ist die Wirksamkeit schwach bis fehlend.

Produkte mit einem Gehalt von < 20% DEET schützen etwa ein bis drei Stunden, höhere Konzentrationen hingegen gewähren einen Langzeitschutz bis zu zwölf Stunden. Ab einem Gehalt von 50% DEET wird ein Plateau erreicht, sodass eine Wirkungsverlängerung bei Gehaltssteigerung nicht mehr stattfindet. Oftmals enthalten DEET-haltige Präparate Ethanol als Lösungsmittel, was die perkutane Absorption von DEET erhöht.

DEET wird als gering toxisch eingestuft: LD₅₀ {Ratte, oral} 2170–3664 mg /kg Körpergewicht (KG), LD₅₀ {Kaninchen, dermal} 4280 mg/kg KG. Weiterhin ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität. Es wurden jedoch 14 Fälle DEET-induzierter Enzephalopathien beschrieben, wobei in 13 dieser Fälle (3 mit letalem Ausgang) Kinder unter acht Jahren betroffen waren; ob der Tod in direktem Zusammenhang mit der Applikation des DEET steht, ist unklar. Zwei weitere Untersuchungen zur Einschätzung des Risikos einer DEET-Applikation bei Kindern ergaben, dass die beobachteten Nebenwirkungen interessanterweise nur bei Erwachsenen beobachtet wurden, obwohl der Anteil der Kinder an den Probanden 83,1% betrug.

In der Literatur gibt es keine einheitlichen Ratschläge, wann eine DEET-Applikation zu empfehlen ist. Die "American Academy of Paediatrics" empfiehlt, DEET nicht bei Kindern unter zwei Monaten anzuwenden, für ältere Kinder wird die Benutzung einer 10- bis 30%igen Formulierung empfohlen. Das "Health Protection Agency Advisory Committee on Malaria Prevention" (ACMP) empfiehlt die Anwendung von DEET sogar bei Schwangeren im ersten Trimenon. Andere Autoren bewerten DEET etwas zurückhaltender und empfehlen, es erst ab dem achten Lebensjahr anzuwenden.

Bei der Anwendung ist grundsätzlich zu beachten, dass der Wirkstoff Kunststoffe, Farben und Lacke angreift.

Icaridin

Icaridin oder KBR3023 oder Bayrepel^® (Abb. 17, z. B. Autan^® Active) wird manchmal auch noch als Picaridin bezeichnet. Es hat neben einem vorteilhaften toxikologischen Profil – LD₅₀ {Ratte, oral} 4743 mg/kg KG; LD₅₀ {Ratte, dermal} > 5000 mg/kg KG; Absorption (human) 5% – wenig aggressive Eigenschaften gegenüber Kunststoffen. Des Weiteren gibt es bei Icaridin keine Anzeichen für karzinogene, mutagene oder reproduktionstoxische Eigenschaften. Icaridin ist annähernd gleich gut wirksam wie DEET. Zu seinem Wirkungsspektrum gehören unter anderem Mücken, Bremsen und Zecken. Der Wirkmechanismus von Icaridin ist noch nicht geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass das ankommende Geruchssignal bei den Insekten ein Fluchtverhalten auslöst. Aufgrund unzureichender Erkenntnisse wird empfohlen, Icaridin nicht bei Kindern unter zwei Jahren anzuwenden. Aufgrund von Tierversuchen ist ein Gefahrenpotenzial während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht zu erwarten.

EBAAP

Im Vergleich zum DEET verfügt das EBAAP oder IR3535^® (IR = Insect Repellent; 3-(N-Acetyl-N-butylamino)propionsäureethylester, z. B. Azaron^® before) über ein weniger hautirritierendes Potenzial und ist kaum aggressiv gegenüber Kunststoffen. Seine Toxizität – LD₅₀ 10.000 mg/kg KG {Ratte, dermal} bzw. 14.000 mg/kg KG {Ratte, oral} – ist deutlich geringer als die von DEET und Icaridin. Das Wirkspektrum des EBAAP erstreckt sich auf Mücken, Fliegen, Bremsen und Zecken. Die Substanz besitzt jedoch eine im Vergleich zum DEET wesentlich kürzere Wirkungsdauer. So hielt die Wirkung des EBAAP-Präparates nur etwa ein Viertel der Zeit des DEET-Präparates an. Von einer Benutzung des EBAAP in den Tropen wird daher abgeraten.

DMP

Das meist in Kombination mit DEET angewendete DMP (Dimethylphthalat oder Phthalsäuredimethylester, z. B. Antiinsect^® (Mibelle)) zeichnet sich vor allem durch seine lange Wirkungsdauer und ein breites Wirkspektrum (insbesondere gegen verschiedene Mücken-Spezies) aus. Es ist weniger wirksam als DEET und kann ähnlich wie DEET Lacke, Farben und Plastik auflösen. Die LD₅₀ -Werte betragen 2400 mg/kg KG {Ratte, oral} und 4800 mg/kg KG {Ratte, dermal}. Eine Anwendung von DMP bei Kindern unter fünf Jahren wird nicht empfohlen. Außerdem konnte eine leicht mutagene Wirkung im Ames-Test nachgewiesen werden. Aufgrund unvollständiger toxikologischer Daten und des unbekannten Wirkmechanismus ist eine Nutzen/Risiko-Bewertung nicht möglich.

Insektizide

Viele der bekannten Insektizide (DDT, Phosphorsäureester, Carbamate, chlorierte Kohlenwasserstoffe u. ä.) weisen erhebliche öko- und toxikologische Risiken auf. Daher werden heutzutage überwiegend synthetisch hergestellte Pyrethroide mit einem für die Menschen verträglicheren toxikologischen Profil eingesetzt. Die akuten oralen LD₅₀ -Werte liegen für die meisten Vertreter dieser Substanzklasse im Bereich von 500 bis 5000 mg/kg KG. Es handelt sich bei den Pyrethroiden um besser wirksame synthetische Derivate des in Chrysanthemenblüten vorkommenden Pyrethrums. Die WHO und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) schätzen sowohl die akute wie auch die chronische Toxizität für den Menschen als gering ein. Dennoch sollten sie grundsätzlich sparsam eingesetzt werden.

Pyrethroide

Pyrethroide besitzen keine Repellent-Wirkung, wirken aber neurotoxisch als Kontaktinsektizid. Pyrethrum und Pyrethroide (Abb. 18) haben einen gemeinsamen Wirkmechanismus: Sie verzögern das Schließen von spannungsabhängigen Natriumkanälen in den Membranen von Neuronen. So kommt es durch die verlängerte Depolarisation zu einer starken ZNS-Erregung bis hin zu Lähmung und Tod des Insektes. Pyrethroide zeichnen sich durch eine hohe Selektivität aus: Sie wirken auf Insekten ca. 4400-fach stärker als auf Mensch und Wirbeltiere (Kaltblüter > Warmblüter; vgl. Tab. 2). Im Allgemeinen sind wässrige Suspensionen der Pyrethroide weniger toxisch als ölige Darreichungsformen.

Die Anwendung von Pyrethroiden kann in Form von sogenannten "Knock-down-Sprays" erfolgen. Dazu wird meistens eine Kombination aus leichtflüchtigen (z. B. Allethrin = Bioallethrin, Cyfluthrin) und schwerflüchtigen Pyrethroiden (z. B. Tetramethrin, Deltamethrin, Permethrin) verwendet.

Leichtflüchtige Pyrethroide können auch mittels elektrischer Verdampfer oder in Form von schwächer wirksamen Räucherspiralen (diese enthalten oftmals auch natives Pyrethrum) eingesetzt werden. Gerne werden Pyrethroide mit Piperonylbutoxid (PBO) kombiniert, um eine Stabilisierung der Pyrethroide und eine Verlängerung ihrer Wirkdauer zu erreichen.

Die inhalative Toxizität des Pyrethrums wird als sehr gering eingestuft. Vorsicht ist allerdings bei den aus China stammenden Spiralen geboten, da diese zum Teil noch das nicht unproblematische DDT enthalten!

Schwerflüchtige Pyrethroide, insbesondere Deltamethrin und Permethrin, kommen zur Imprägnierung von Bettnetzen (z. B. Nobite^® Moskitonetz, K-O-Tabs^®) und Kleidern zum Einsatz. Ihre Wirkungsdauer beträgt mehrere Tage.

Bei der Anwendung der Pyrethroide sollten diese nicht eingeatmet werden. Die Pyrethroide dürfen nicht direkt auf die Haut aufgetragen werden, weil nach Kontakt mit Haut und Schleimhäuten Parästhesien und Missempfindungen beobachtet wurden. Selten traten auch papuläre Hauteffloreszenzen auf. Zu sehr seltenen, akuten Vergiftungserscheinungen kommt es nur bei akzidenteller Einnahme der Pyrethroide. Typische Vergiftungssymptome sind: Ataxie, anaphylaktischer Schock, Hypersalivation, Erbrechen, Durchfall, Tachykardie, Kreislaufschwäche und allergische Hautreaktionen.

Im Handel erhältlich sind verschiedene Bettnetze, die bereits vom Hersteller imprägniert wurden. Diese sind entweder nach dem klassischen Verfahren behandelt und gewähren laut Herstellerangaben einen Schutz von mindestens drei bis sechs Monaten, oder das Insektizid ist bereits durch ein spezielles Verfahren in das Maschenwerk des Netzes eingearbeitet (PermaNet^®) und wirkt zuverlässig über viele Jahre, solange das Netz keine Löcher aufweist.

Gut gemeinte Ratschläge und unwirksame Mittel

Regelmäßig tauchen auf dem Markt Produkte auf, die einen Schutz vor Insekten ohne Nebenwirkungen versprechen. Leider sind diese Produkte aber auch völlig wirkungslos. Angeboten werden beispielsweise:

• Ultraschallgeräte (sog. "Buzzer"),
• Thiamin (Vitamin B₁),
• UV-Fallen (sog. "Lichtfallen"),
• Arm- und Halsbänder oder mit Klebermaterial aufgetragene Repellenzien,
• Homöopathika, denen eine RepellentWirkung nachgesagt wird.

Therapiestrategien

Malaria ist ein infektiologischer Notfall. Eine antiparasitäre Therapie muss nach Diagnosestellung sofort eingeleitet werden. Die Wahl der Medikamente richtet sich nach dem diagnostizierten Erreger, dem klinischen Schweregrad der Malaria sowie den Vorerkrankungen des Patienten. Der wesentliche Entscheidungsalgorithmus ist in Abbildung 19, die Dosierung der in Deutschland verwendeten Therapeutika in Tabelle 3 dargestellt.

Die Therapie der akuten Malaria tertiana und quartana ist vergleichsweise einfach und kann in der Regel ambulant erfolgen. Grundlage ist auch heute noch Chloroquin, auch wenn für P. vivax bereits Resistenzen (besonders aus Südostasien) gemeldet sind. In diesen Fällen stellen die Kombinationen Artemether/Lumefantrin (Riamet^®), Atovaquon/Proguanil (Malarone^®) oder Chinin wirksame Alternativen dar. Problematisch ist bei Infektionen durch P. vivax und P. ovale (Malaria tertiana) die Eradikation der Hypnozoiten, die mit Primaquin durchgeführt werden muss. Dieses Medikament ist schwer erhältlich und beim Vorliegen eines Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangels, der besonders bei der südeuropäischen und afrikanischen Bevölkerung häufiger vorkommt, wegen der Gefahr akuter hämolytischer Krisen kontraindiziert.

Die Therapie der Malaria tropica sollte in Deutschland unter stationären Bedingungen erfolgen. Drei Medikamente bieten sich für die orale Therapie der unkomplizierten Verlaufsform an, von denen Artemether/Lumefantrin (Riamet^®) bei gleichzeitig schnellstem Wirkungseintritt das geringste, Mefloquin (Lariam^®) das höchste Nebenwirkungsspektrum aufweist. Der Nachteil des gut verträglichen Atovaquon/Proguanil (Malarone^®) besteht in seinem verzögerten Wirkungseintritt, ein Risiko, das man bei sich abzeichnenden Komplikationen nicht eingehen möchte.

Beim Vorliegen einer komplizierten Verlaufsform nach den im 1. Teil dieses Beitrags dargestellten Kriterien ist die stationäre Behandlung unumgänglich und erfordert meist sogar den Einsatz einer Intensivstation. Spätestens bei solchen Patienten sollte eine schnelle Rücksprache zum nächstgelegenen tropenmedizinischen Behandlungszentrum (Adressen bei www.dtg.org) erfolgen, mit dem die Therapiestrategie eng abzusprechen wäre.

Die intravenöse Gabe von Chinin, in der Regel in Kombination mit Doxycyclin oder Clindamycin, ist die einzige in Deutschland zugelassene Therapie der schweren Malaria. Im internationalen Vergleich wird die parenterale Gabe von Artemisinin-Derivaten als mindestens gleichwertig angesehen, allerdings gibt es für die intravenöse Gabe bis heute weltweit kein zugelassenes nach GMP-Kriterien hergestelltes Präparat. Ein solches nach den Qualitätsstandards der Industriestaaten hergestelltes Präparat befindet sich in der klinischen Entwicklung. Eine Phase-I- und eine erste Phase-II-Studie wurden erfolgreich abgeschlossen. Es besteht die Hoffnung, dass dieses Artesunat-Präparat ab 2009 auch in Deutschland in besonderen Fällen für die Therapie verfügbar gemacht werden kann.

Prophylaxe

Grundlage jeder Prophylaxe einer Malariainfektion ist der Schutz vor infektiösen Moskitostichen, die sogenannte Expositionsprophylaxe. Wird diese intensiv betrieben, lässt sich das Risiko einer Malaria um mindestens den Faktor 10 senken. Im Wesentlichen besteht die Expositionsprophylaxe aus der Kombination mehrerer Maßnahmen (s. Kasten).

Der Einsatz von Medikamenten in der Malariaprophylaxe (Tabelle 4 und Tabelle 5) richtet sich nach dem Expositionsrisiko, das in den Malariaregionen unterschiedlich ist und zusätzlich vom individuellen Verhalten des Reisenden abhängig ist. Eine Entscheidungshilfe bietet die Karte der DTG (Abb. 20).

In mit "T" markierten Regionen ist das Risiko einer Malariainfektion relativ gering. Wenn eine Reise in diese Gebiete zwei Wochen Dauer überschreitet und keine gute medizinische Versorgung vor Ort zu erwarten ist, genügt meist die Mitgabe von Malariamedikamenten nach vorheriger Instruktion des Reisenden. Für diese Stand-by-Medikation kommen Atovaquon/Proguanil und Artemether/Lumefantrin, in Mittelamerika und der Karibik wegen fehlender Resistenzen auch Chloroquin, in Frage. Chinin und Mefloquin eignen sich aufgrund ihres Nebenwirkungsspektrums für diese Indikation nur in Sonderfällen. Die mitgeführten Malariamedikamente kommen dann zum Einsatz, wenn der Reisende nach mehr als sieben Tagen Aufenthalt in einem Malaria-endemischen Gebiet Fieber entwickelt und medizinischer Rat nicht innerhalb der nächsten 24 Stunden verfügbar ist.

Regionen mit "P" sollten nur unter dem Schutz einer Chemoprophylaxe bereist werden. Kein Medikament verhindert die Infektion, das heißt die Inokulation von Sporozoiten mit dem Speichel infektiöser Anopheles -Mücken. Nur ein Teil der in der klinischen Anwendung oder Prüfung befindlichen Substanzen wirkt auf die hepatische Schizogonie (Proguanil, Atovaquon, Primaquin, Tafenoquin). Die meisten Medikamente interagieren mit der erythrozytären Schizogonie und stellen streng genommen also keine Prophylaxe, sondern eine Suppressionstherapie dar.

Empfehlungen zum Einsatz der Chemoprophylaxe wägen das Risiko einer Malariainfektion, definiert aber schwer messbar als parasitäre Inokulationsrate PIR, mit dem Risiko schwerer Nebenwirkungen durch die zur Anwendung kommenden Medikamente ab. Für Deutschland maßgeblich sind die alljährlich, bei Bedarf auch häufiger aktualisierten Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e. V. (DTG), die sehr differenziert für alle Malaria endemischen Länder ausgearbeitet und leicht über Tabelle 4 und Tabelle 5 geben einen Überblick über die in Deutschland empfohlenen Wirkstoffe und ihre Dosierung.

Fazit

Malaria ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten überhaupt. Rechtzeitig erkannt ist sie therapierbar und heilt ohne Folgen aus. Wird die Diagnose aber zu spät gestellt, können sich schnell lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln. Eine Malariainfektion kann durch eine Kombination aus Expositions- und Chemoprophylaxe mit hoher Wirksamkeit, aber nicht hundertprozentig verhindert werden.

In den endemischen Regionen ist Malaria oft eine Krankheit der Armut. Wirksame, leicht einnehmbare, preisgünstige und nebenwirkungsarme Medikamente zu entwickeln und auch für die Ressourcen-schwachen Länder dieser Erde zur Verfügung zu stellen ist eine globale Herausforderung unserer Zeit!

Anschriften der Autoren:

Priv.-Doz. Dr. August Stich, Tropenmedizinische Abteilung, Missionsärztliche Klinik gGmbH, Salvatorstr. 7, 97074 Würzburg, stich@missioklinik.de

Dr. Mirko Altenkämper, Institut für Pharmazeutische Chemie, Philipps-Universität Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg, altenkae@staff.uni-marburg.de

Prof. Dr. Martin Schlitzer, Institut für Pharmazeutische Chemie, Philipps-Universität Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg, schlitzer@staff.uni-marburg.de