Tumor- und Chemotherapie-assoziierte Anämie

Erythropoetine sind Wachstumsfaktoren, die an Rezeptoren von Erythrozytenvorläuferzellen binden und auf diese Weise die Bildung der roten Blutkörperchen fördern. Außer bei renaler Anämie sind sie in Deutschland zur Behandlung einer Anämie im Rahmen einer Chemotherapie bei erwachsenen Tumorpatienten zugelassen.

Schon im April 2007 hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf Studien mit Tumorpatienten hingewiesen, in denen unter Epoetin alfa (Erypo^® , Eprex^®), Epoetin beta (NeoRecormon^®) und Darbepoetin alfa (Aranesp^®) eine erhöhte Mortalität beobachtet worden war:

• Einen ersten Hinweis hatte eine 2003 im Lancet veröffentlichte Studie gegeben, in der die Überlebenszeit von Tumorpatienten unter Epoetin-beta-Behandlung verkürzt und die Rate regional fortgeschrittener Tumorerkrankungen erhöht war. Einer Subgruppenanalyse zufolge scheint ein Erythropoetin-positiver-Rezeptorstatus der Tumorzelle für die ungünstige Prognose verantwortlich zu sein. Bei negativem Rezeptorstatus war kein Einfluss von Epoetin beta auf die progressionsfreie Überlebenszeit nachweisbar.
• Im Dezember 2006 wurde eine dänische Studie mit Patienten abgebrochen, die wegen eines Kopf-Hals-Tumors bestrahlt werden sollten. In dieser Studie war der Frage nachgegangen worden, ob durch eine Erhöhung des Hämoglobinwertes mit Hilfe von Darbepoetin alfa auf Werte zwischen 14 und 15 mg/dl ein besseres Ergebnis erzielt werden kann. Doch die Progression der Erkrankung war in der Darbepoetingruppe größer als in der Kontrollgruppe mit den niedrigeren Hb-Werten.
• Auch die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit Darbepoetin alfa bei anämischen Tumorpatienten lassen ebenfalls auf eine erhöhte Mortalität schließen. In dieser Studie wurde die Effektivität von Darbepoetin bei malignen Erkrankungen untersucht, in denen die Patienten weder mit Chemo- noch mit einer Strahlentherapie behandelt worden waren.
• Im Februar 2007 wurde eine Studie mit Bronchialkarzinompatienten abgebrochen, in der die Epoetin-alfa-Behandlung mit Placebo verglichen worden war. In der Epoetingruppe hatte sich eine im Vergleich zu Placebo deutlich kürzere mediane Überlebenszeit herauskristallisiert (63 versus 129 Tage).

Diese Daten beziehen sich nicht auf Patienten, die wegen einer Anämie im Rahmen einer Chemotherapie mit Erythropoese-stimulierenden Medikamenten behandelt worden waren. Das BfArM verweist in seiner Mitteilung darauf, dass die Patienten in den aufgeführten Studien außerhalb der zugelassenen Indikation behandelt worden sind.

Auch der Nutzen einer Erythropoetin-Behandlung einer Anämie unter Chemotherapie muss nach den soeben bekannt gewordenen Zwischenergebnissen der Prepare-(Preoperative Epirubicin Paclitaxel Aranesp)-Studie hinterfragt werden. In dieser von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) und der German Breast Group durchgeführten Studie wurde geprüft, wie sich Darbepoetin alfa auf die zu erwartende Anämie unter einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen auswirkt. 733 Patientinnen wurden entweder mit Epirubicin, Paclitaxel und CMF oder mit Epirubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel präoperativ behandelt. Zudem erhielten sie zusätzlich randomisiert Placebo oder Darbepoetin alfa. Während der Chemotherapie wirkte sich die Darbepoetin-alfa-Gabe nicht negativ aus. Doch nach Beendigung der Therapie verschlechterte sich die Prognose für die mit Darbepoetin behandelten Patientinnen. Ende Oktober 2007 waren in der so behandelten Gruppe 50 von 356 Patientinnen verstorben, in der Vergleichsgruppe nur 37 von 337. Auch eine Tumorprogression wurde in der Darbepoetingruppe (88/356) häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe (70/356). Die endgültige statistische Auswertung wird für Anfang 2009 erwartet. Der Studienleiter Prof. Dr. Michael Untch, München, warnt in einer Amgen-Pressemitteilung vor voreiligen Schlüssen. Die Zwischenanalyse habe gezeigt, dass Darbepoetin alfa keinen Einfluss auf das Ansprechen auf die Chemotherapie zum Zeitpunkt der Operation hat. Auf die Langzeitauswirkungen sollten erst nach der Endauswertung Rückschlüsse gezogen werden.

Amgen Anounces Interim Results of Aranesp "Prepare"-Study in Breast Cancer Patients. 30. November 2007

FDA Strengthens Boxed Warnings, Approves Other Safety Labeling Changes for Erythropoiesis-Stimulation Agents (ESAs). 8. November 2007.

Erythropoetin: Ergebnisse klinischer Studien an onkologischen Patienten mit oder ohne Anämie. Risikoinformation des BfArM vom 3. April 2007.