Verbesserte Pharmakotherapie bei Schlafapnoe

Der Begriff Apnoe ist vom griechischen Wort "apnoia" (= Windstille) abgeleitet. Auch Gesunde haben während des Schlafs einige Atemstillstände. Wenn die Apnoen jedoch mehr als zehnmal pro Stunde auftreten und länger als 10 Sekunden dauern, liegt mit großer Wahrscheinlichkeit ein Schlafapnoe-Syndrom vor [1]. In schweren Fällen können die Atempausen bis zu zwei Minuten dauern und sich in einer einzigen Nacht hundertfach wiederholen. Neben den Apnoen werden auch Episoden eingeschränkter Atmungsintensität (Hypopnoen) beobachtet. Der Apnoe- bzw. Hypopnoe-Index gibt die Anzahl der Ereignisse pro Stunde an.

Verstärkt werden Apnoen durch Übergewicht, Einnahme relaxierender Medikamente sowie Alkohol. Besonders betroffen sind übergewichtige Männer mittleren Alters. Bei Frauen nimmt die Häufigkeit nach der Menopause zu [2]. In Deutschland leiden schätzungsweise bis zu sechs Millionen Menschen am Schlafapnoe-Syndrom.

Durch einen Atemstillstand während des Schlafes sinkt der Sauerstoffgehalt im Blut; dies löst im Gehirn eine Weckreaktion (Arousal) aus, die den Schlafenden vom Tiefschlaf in den Leichtschlaf befördert; darauf setzt die Atmung wieder ein. Die Arousals, die während des Schlafes kaum wahrgenommen werden, bewahren den Schlafenden vor dem Ersticken, zerstören aber die physiologische Schlafarchitektur mit ihren Traum- und Tiefschlafphasen [3]. Der Schlaf ist nicht mehr erholsam, und die Betroffenen kämpfen zunächst mit unspezifischen Symptomen des Schlafapnoe-Syndroms wie morgendlicher Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Einschlafneigung am Tag (siehe Kasten "Schlafapnoe-Syndrom").

Langfristig kann die nächtliche Sauerstoffunterversorgung einzelne Organe und den Stoffwechsel schädigen und zu Folgeerkrankungen führen. Die periodischen Schwankungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks im Schlaf belasten besonders das Herz-Kreislauf-System (siehe Kasten).

Diagnostik im Schlaflabor – Formen des Schlafapnoe-Syndroms

Spezielle polysomnographischen Untersuchungen ermöglichen eine zuverlässige Diagnose des Schlafapnoe-Syndroms. Sie erfassen nicht nur die Schlafphasen durch Hirnstromkurven und Messung der Augenaktivität, sondern registrieren auch Atmung, Herzfunktionen, Blutdruck, Sauerstoffgehalt des Blutes, Muskelaktivität und Körperbewegungen. Das Schlafapnoe-Syndrom tritt in drei Formen auf [4]:

• Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS): Die Atemwege oberhalb des Kehlkopfes werden durch die erschlaffte Rachenmuskulatur verschlossen. Nach Atemstillstand und Arousal strömt wieder Luft ein, bis sich die Rachenmuskulatur erneut entspannt und den Luftstrom blockiert. Charakteristisches Symptom ist periodisch auftretendes lautes unregelmäßiges Schnarchen.
• Zentralnervöses Schlafapnoe-Syndrom: Die Atemwege bleiben geöffnet, aber das respiratorische Zentrum im zentralen Nervensystem, das über die Brust- und Zwerchfellmuskulatur den Atemantrieb steuert, ist in seiner Funktion gestört. Die zentralnervöse Schlafapnoe ist selten, liegt aber relativ häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor.
• Mischformen von zentralnervösen und obstruktiven Apnoe-Episoden; sie sind am häufigsten.

Behandlungsmöglichkeiten: CPAP oder Theophyllin

Wie andere Schlafstörungen kann auch das Schlafapnoe-Syndrom durch Gewichtsreduktion, seitliche Schlafposition, abendliche Alkoholkarenz und Vermeidung von Psychopharmaka günstig beeinflusst werden. In vielen Fällen sind jedoch weitere therapeutische Maßnahmen erforderlich [4].

In der Behandlung der schweren obstruktiven Schlafapnoe ist die kontinuierliche Überdruckbeatmung (CPAP = continuous positive airway pressure) unbestrittener Goldstandard. Über eine Nasenmaske wird dem Patienten Luft zugeführt, wodurch im Nasen-Rachen-Raum ein Überdruck entsteht, der die Atemwege auch während des Schlafs freihält [2, 3].

Bei leichteren Fällen (Apnoe-Index unter 20), beim zentralnervösen Schlafapnoe-Syndrom sowie bei Patienten, welche die CPAP-Behandlung nicht akzeptieren oder tolerieren, wird in der Regel ein orales retardiertes Theophyllinpräparat gegeben. Theophyllin erhöht die intrazelluläre Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in den respiratorischen Neuronen der Medulla oblongata und steigert dadurch den Atemantrieb; sein Wirkmechanismus besteht darin, dass es die intrazelluläre Aktivität der Phosphodiesterase und somit den Abbau von cAMP hemmt [5, 6]. Allerdings hat das Methylxanthin Theophyllin auch eine unerwünschte Wirkung: Es regt den Sympathikus an, was die Schlafqualität beeinträchtigen oder sogar zu Weckreaktionen (Arousals) führen kann [7].

Anwendungsbeobachtung: Pflanzenextrakt verbessert Schlafeffizienz

Um die durch die Theophyllingabe bedingten Schlafstörungen zu vermeiden, nahmen 17 ambulante Schlafapnoe-Patienten (s. Kasten) einer ärztlichen Praxis im Rahmen einer Studie zusätzlich einen Baldrian-Hopfen-Extrakt (Ze 91019).

Die Patienten nahmen das Theophyllin zunächst als Monotherapeutikum vier Wochen bis zwölf Monate lang in einer individuellen Dosis von 125 bis 500 mg am Abend. Ihr Schlafprofil wurde vor und nach der Behandlung mit mobilen Messgeräten aufgezeichnet. Das Ergebnis zeigt, dass der Apnoe-Index der Patienten sank, während sich die Zahl der Lagewechsel im Schlaf erhöhte (Abb. 1). Letzteres ist ein Indiz dafür, dass der Schlaf durch die Theophyllinbehandlung unruhiger wurde.

Darauf erhielten die Patienten vier bis sechs Wochen lang zusätzlich zur Theophyllindosis zwei Dragees mit Ze 91019^* am Abend. Dadurch ging die Zahl der Lagewechsel im Schlaf wieder auf das Ausgangsniveau zurück, während der mittlere Apnoe-Index unverändert blieb (Abb. 1).

Die durch die Messgeräte dokumentierten positiven Veränderungen decken sich mit dem subjektiven Empfinden der Patienten: Über die Hälfte (n = 9) gab eine Besserung durch die zusätzliche Behandlung an, kein Patient empfand eine Verschlechterung.

Adenosin-Agonismus als Wirkprinzip

Diese Beobachtungen an einer kleinen Patientengruppe werden durch Ergebnisse aus klinischen, pharmakologischen und experimentellen Studien mit Ze 91019 plausibel. Die Studien belegen u. a. reproduzierbare charakteristische Einflüsse des geprüften Extraktes auf EEG-Frequenzmuster und Hirnstromkurven [8–10].

In einer kürzlich durchgeführten placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 48 gesunden Probanden wurde der Einfluss von Ze 91019 auf Coffein-induzierte Weckreaktionen (Arousals) mittels quantitativer EEG-Analyse untersucht – mit folgendem Ergebnis: Durch die gleichzeitige Einnahme von zwei Dragees mit Ze 91019 wird die Wirkung von 200 mg Coffein vermindert, durch Einnahme von sechs Dragees vollständig neutralisiert [10].

Rezeptorbindungsstudien zeigten, dass ein im Baldrianextrakt enthaltenes Lignanderivat (Olivil) eine selektive agonistische Aktivität am Adenosin-1-Rezeptor entfaltet [11]. Der aktuelle klinische Beleg, dass der Adenosin-Agonismus auch in vivo zum Tragen kommt und die Adenosin-antagonistische Wirkung der Methylxanthine aufhebt, entkräftet die bisherigen Zweifel, dass die Lignane die Blut-Hirn-Schranke überwinden [10]. Dabei wird die Bioverfügbarkeit der Lignane im Zentralnervensystem sehr wahrscheinlich durch weitere Co-Faktoren im Extrakt ermöglicht.

Kombinationstherapie ist der Monotherapie überlegen

Aus diesen Beobachtungen lässt sich auch ein Nutzen für Patienten ableiten, die wegen eines Schlafapnoe-Syndroms mit Theophyllin behandelt werden. Die zusätzliche Gabe von Ze 91019 beeinträchtigt die Wirkung von Theophyllin zur Steigerung des zentralen Atemantriebes nicht, unterdrückt hingegen die durch Theophyllin bedingten Weckreaktionen. Die vorgestellten Befunde bei einer Gruppe von 17 ambulanten Apnoe-Patienten lassen den Schluss zu, dass die adjuvante Einnahme des Baldrian-Hopfen-Extraktes bei einer Theophyllinbehandlung die Schlafeffizienz weiter verbessert.

[1] Nicht erholsamer Schlaf. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) – AWMF-Leitlinien-Register Nr. 063/001, August 2001; überarbeitete Fassung vom November 2004; www.awmf.org.

[2] Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM): Schlafstörungen und ihre Behandlungsmethoden – Ratgeber für Patienten, 2005; http://web.uni-marburg.de/sleep//dgsm/rat/welcome.html.

[3] Bundesfachverband Schlafapnoe/Atemstillstand und chronische Schlafstörung e.V.: Über Schlafpnoe, 2005; www.schlafapnoe-patienten.de.

[4] AKH-Consilium der Medizinischen Universität Wien: Schnarchen – obstruktive Schlafapnoe, 2005; www.akh-consilium.at.

[5] Hein H, et al: The therapeutic effect of theophylline in mild obstructive sleep/hypopnea syndrome: results of repeated measurements with portable recording devices at home. Eur J Med Res 2000; 18: 391-9.

[6] DiMartino E, et al: Drug therapy of sleep apnea syndromes: results of short-term treatment with theophylline. Laryngorhinootologie 1999; 78: 120-4.

[7] Orth MM, et al: Short-term effects of oral theophylline in addition to CPAC in mild to moderate OSAS. Respir Med 2005; 99: 471-476.

[8] Kubisch U, et al: Therapie von Schlafstörungen mit einem Baldrian-Hopfen-Extrakt. Z Phytother 2003; 24: 63-69.

[9] Vonderheid-Guth B, et al: Pharmacodynamic effects of valerian and hops extract combination (Ze 91019) on the quantitative-topographical EEG in healthy volunteers. Eur J Med Res 2000; 5: 139-144.

[10] Schellenberg R, et al: The fixed combination of valerian and hops (Ze 91019) acts via a central adenosine mechanism. Planta Med 2004; 70: 1-5.

[11] Müller CE, et al: Interactions of valerian extracts and a fixed valerian-hop extract combination with adenosine receptors. Life Sci 2002; 71: 1939-49.

• Alter: 55,7 ± 9,9 Jahre
• Geschlecht: 12 Männer, 5 Frauen
• BMI: 28,4 ± 4,4 kg/m²