Arzneimittel und Therapie

Tumorzellen unterlaufen Chemotherapie

Die Tumorbekämpfung erfordert hochwirksame Behandlungsstrategien, denn für einen Rückfall brauchen nur wenige der teilungsfreudigen Zellen zu überleben, und diese können durch Entwicklung von Resistenzen gegen die eingesetzte Chemotherapie besonders gefährlich werden. Wissenschaftler der Universität Heidelberg erklären jetzt, wie Myelomzellen im Verlauf einer Behandlung mit Bortezomib (Velcade®) ihren Eiweißstoffwechsel derart umstellen, dass sie auch hochdosierter Chemotherapie und Bestrahlung widerstehen.

Der Proteaseinhibitor Bortezomib hemmt in eukaryotischen Zellen die chymotrypsinähnliche Aktivität des Proteasoms. Diesen für den extralysosomalen Abbau von Proteinen verantwortlichen Multienzymkomplex zu hemmen ist ein Standbein der Tumortherapie, denn das Proteasom kontrolliert unter anderem die Konzentration von Proteinen, die den Ablauf des Zellzyklus und der Zellteilung oder die Einleitung des programmierten Zelltods (Apoptose) regulieren. Bortezomib ist seit 2004 für die Rezidivtherapie des multiplen Myeloms zugelassen, weitere Anwendungen sind derzeit Gegenstand klinischer Studien.

Untersuchungen an kultivierten Myelomzellen weisen jetzt auf mögliche Gefahren der Chemotherapie mit Bortezomib hin. Wurden die Zellen therapeutisch relevanten Konzentrationen von Bortezomib ausgesetzt, so fanden sich bereits nach drei bis vier Wochen bösartige Zellen mit hoher Vermehrungsrate, die sich weder durch hoch dosierte Proteaseinhibitoren noch durch den gegen Tumoren wirksamen Proteinkinase-Hemmstoff Staurosporin und auch nicht durch Bestrahlung abtöten ließen. Dieser Befund ist für klinische Studien relevant, da Bortezomib bei der Chemotherapie in der Regel sechs bis acht Wochen lang appliziert wird.

Überaktive Proteasomen

Auf der Suche nach dem molekularen Mechanismus, mit dem sich die Tumorzellen gegen den Hemmstoff Bortezomib wehren, fanden die Wissenschaftler Veränderungen in der Expression von Genen, die Komponenten des Proteasoms kodieren. Infolgedessen wurden in den Tumorzellen die Proteasomenkomplexe nicht nur in erhöhter Zahl bereitgestellt, sondern auch ihre Zusammensetzung verändert. Beispielsweise waren im Kernteil des Proteasoms, der auch in gesunden Zellen als heterogene Population mit unterschiedlichen Isoformen vorliegt, drei proteolytisch aktive Untereinheiten ausgetauscht. Dies führte dazu, dass der Anteil der für immunologische Abwehrreaktionen wichtigen Isoformen zugunsten der sogenannten konstitutiven Isoformen abnahm. Insgesamt bewirkten diese Veränderungen eine Erhöhung der auf Proteasomen zurückzuführenden enzymatischen Aktivität in den an Bortezomib adaptierten Tumorzellen. Dadurch wird unter anderem die Akkumulation des Tumorsuppressorproteins p53 verhindert, das den Fortgang des Zellzyklus hemmt und für die Einleitung der Apoptose wichtig ist. Weitere Untersuchungen sollen zeigen, ob ähnliche Veränderungen der Proteasomen auch bei Myelompatienten auftreten, die nach Behandlung mit Bortezomib einen Rückfall erlitten haben. Außerdem ist zu klären, ob sich die Reaktion der Tumorzellen auf Bortezomib durch kombinierte Applikation mit anderen Wirkstoffen verhindern lässt.

Quelle

Fuchs, D.; Berges, C.; Opelz, G.; Daniel, V.; Naujokat, C.: Increased Expression and altered Subunit Composition of Proteasomes Induced by Continuous Proteasome Inhibition Establisch Apoptosis Resistance and Hyperproliferation of Burkitt Lymphoma Cells. J. Cell. Biochem. (2007).

Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 2. August 2007.

Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld
Das Proteasom ist die wichtigste extralysosomale Protease der Zelle. Sie ist an der posttranskriptionellen Regulation des Auf- und Abbaus einer großen Anzahl von Proteinen beteiligt. Nur so kann zum einen die erforderliche strikte zeitliche Abfolge von Signalstoffen aufrecht erhalten werden, die für die Zellzykluskontrolle, Zelldifferenzierung, Zellproliferation und Apoptose von maßgeblicher Bedeutung sind. Diese Vorgänge werden durch Bortezomib gestört, das Tumorwachstum und die -ausbreitung werden gehemmt. Bortezomib blockiert andererseits auch den Protein-Abbau durch das Proteasom: nicht mehr benötigte Proteine werden nur unzureichend abgebaut, die Tumorzellen ersticken in ihrem eigenen Müll.

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