Hormonsensitives Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes. In Deutschland werden jährlich bis zu 80.000 Fälle diagnostiziert. Und sie ist eine Krebserkrankung des älteren Mannes. Zwischen dem 40. und 80. Lebensjahr steigt die Prävalenz um den Faktor 1000, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Der PSA (Prostata-spezifisches Antigen)-Wert spielt als Marker in der Früherkennung zwar eine Rolle. Er ist allerdings nicht tumorspezifisch, sondern kann auch bei entzündlichen Veränderungen oder Infektionen erhöht sein. Deshalb wird zur Diagnosestellung eine Dreier-Kombination herangezogen: transrektaler Ultraschall, rektal-digitale Untersuchung und PSA-Wert-Bestimmung.

Etwa 80% der Prostatakarzinome sind hormonsensitiv. Standardtherapie ist die Suppression der Testosteronspiegel, sie ablative Hormontherapie. Die Chemotherapie ist dagegen von untergeordneter Bedeutung. Während früher die Testosteronspiegel per chirurgischer Kastration gesenkt wurden, hat sich inzwischen die medikamentöse Suppression der Testosteronproduktion mit LHRH-Analoga durchgesetzt. Um deren Wirkprinzip zu verstehen, lohnt der Blick auf die Physiologie: Luteinisierendes Hormon-releasing Hormon (LHRH) wird pulsatil aus dem Hypothalamus freigesetzt. Es aktiviert die Freisetzung von LH aus der Hypophyse, das wieder die Sekretion von Testosteron aus den Leydig-Zellen der Hoden anregt. Die Regulation dieses Prozesses wird über einen Feedback-Mechanismus gesteuert. Die dauerhafte Gabe von LHRH-Analoga, die die hypophysären LHRH-Rezeptoren besetzen, führt initial über zwei bis drei Wochen zu einer Steigerung der LH-Freisetzung mit massiver Ausschüttung von Testosteron. Langfristig kommt es jedoch unter der permanenten Rezeptorbesetzung zu einer Erschöpfung der Ausschüttung von LH und damit zum Sistieren der Testosteronproduktion. Der Serumtestosteronspiegel sinkt auf Kastrationsniveau auf unter 50 ng/dl ab (Normalwert: 500 bis 700 ng/dl). Die mit dem initialen Testosteronanstieg verbundenen Nebenwirkungen kann man durch Androgenrezeptorblocker wie Cyproteronacetat oder Flutamid in den Griff bekommen. Patienten mit hormonsensitiven Tumoren sprechen auf eine Therapie mit LHRH-Agonisten mit einer Remission von zwei bis vier Jahren an. Etwa 10% überleben bis zu zehn Jahren.

Festes Implantat mit einfacher Applikation

Neben Goserelin und Buserelin wird auch Leuprorelin als LHRH-Agonist eingesetzt. Als Leuprone^® Hexal steht der Wirkstoff nun als erstes festes Implantat als 1- und 3-Monatsdepot in Dosen von 3,6 mg bzw. 5 mg zur Verfügung – und damit niedriger dosiert als Vergleichspräparate. Beim 1-Monatsdepot ist der Wirkstoff in das Copolymer Poly(glykol-co-Milchsäure) eingebettet, beim 3-Monatsdepot in ein Polymer aus Polymilchsäure. Der Grund: Aus dem Copolymer wird der Wirkstoff schneller freigesetzt. Beide Polymere sind toxikologisch unbedenklich und werden seit mehr als 40 Jahren verwendet, etwa als chirurgisches Nahtmaterial, Schrauben oder Stents. Sie sind biologisch abbaubar und lösen sich nach der Freisetzung des Wirkstoffs im Körper komplett auf. Vorteil ist die einfache Applikation. Das Implantat, das etwa 1 cm lang ist und einen Durchmesser von 1,5 mm hat, steht als Fertigspritze zur direkten Implantation zur Verfügung. Es wird subkutan bevorzugt unter die Bauchdecke implantiert. Vorbereitungen wie etwa ein Suspendieren ist nicht erforderlich. Die Applikation kann mit und ohne Lokalanästhetikum erfolgen. Die Steuerung der Wirkstofffreisetzung übernimmt das Polymer. Über einen Zeitraum von vier bzw. zwölf Wochen wird Leuprorelin kontrolliert und kontinuierlich freigesetzt.

Effektive Testosteronsuppression

Das Leuprone^® Hexal 3-Monatsdepot wurde in vier Studien an insgesamt 126 Patienten getestet. Als "Kernstudie" gilt die direkte Vergleichsuntersuchung mit dem bereits im Handel befindlichen Leuprorelinpräparat Trenantone^® (Wirkstoffgehalt: 10,72 mg) an 60 Patienten. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit erfolgreicher Testosteronsuppression unter Kastratlevel innerhalb von acht und zwölf Wochen. Er lag nach acht Wochen unter Leuprone^® Hexal bei 97% der Patienten, unter Trenantone^® bei 81% der Patienten (PP-Population). Die gleichen Werte wurden nach zwölf Wochen gemessen, was für eine anhaltende Suppression spricht. Selbst nach 16 Wochen wurde unter Leuprone^® Hexal noch bei 90% eine Testosteronsuppression erreicht (Vergleich: 73%). Eine Verzögerung der Reapplikation des festen Implantats um bis zu vier Wochen führt damit bei den meisten Patienten nicht zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit. Das gibt eine gewisse Sicherheit, wenn der Patient sein Medikament nicht ganz pünktlich nach drei Monaten wieder erhält. Die PSA-Spiegel nahmen vergleichbar ab. Werden alle Studien zum 3-Monats-Depot berücksichtigt, wird für Leuprone^® Hexal eine Responderrate von 98% innerhalb von zwölf Wochen erreicht. Zwischen beiden Präparaten gab es keine klinisch relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil. Ähnlich waren die Ergebnisse der Studien zum 1-Monatsdepot, das in der Praxis allerdings keine breite Anwendung finden dürfte. Insgesamt liegen die Jahreskosten für die 3-Monatsdepotspritze Leuprone^® Hexal etwa 25% niedriger als für andere LHRH-Agonisten mit einem Einsparpotenzial im Vergleich zum teuersten Präparat um 25%. <