6. Nachtrag zum Europäischen Arzneibuch

Der 6. Nachtrag ergänzt und aktualisiert das Europäische Arzneibuch und ist im Zusammenhang mit dem Grundwerk und den ersten fünf Nachträgen zu sehen. Er enthält das Gesamtregister (Seiten 6299 bis 6362), das angibt, wo die jeweils aktuelle, das heißt gültige Fassung eines Textes der Ph. Eur. zu finden ist.

Bei den neuen Texten, die im 6. Nachtrag enthalten sind, handelt es sich um neun allgemeine Texte und 35 Monographien (s. Kasten).

Die Übersicht der Änderungen findet sich auf den Seiten IX bis XII des 6. Nachtrags; daran schließt sich das hilfreiche chronologische Verzeichnis aller Texte des Europäischen Arznei-buchs an.

Die revidierten Texte von zehn allgemeinen Methoden, sechs allgemeinen Texten und 64 Monographien machen den größten Anteil am Nachtragsband aus. In ihnen sind die geänderten oder neu hinzugefügten Textstellen durch horizontale Linien, gestrichene Textpassagen durch kurze vertikale Balken am Textrand gekennzeichnet. Diese Markierungen dienen dem Anwender zur schnellen Orientierung, um zu erkennen, an welchen Stellen die jeweiligen Texte aktualisiert worden sind.

Nachfolgend wird an einigen Beispielen aufgezeigt, warum und inwiefern bestimmte Monographien und sonstige Texte revidiert wurden.

Allgemeine Methoden

• .2.2.7 Optische Drehung

Heute ist es üblich, die optische Drehung auch bei anderen Wellenlängen als der bisher vorgeschriebenen Wellenlänge – der D-Linie des Natriumlichts (589,3 nm) – zu bestimmen, weil dadurch genauere Ergebnisse erhalten werden können. Daher wurde diese allgemeine Methode revidiert und eine Formulierung aufgenommen, die es in bestimmten Fällen erlaubt, die optische Drehung auch bei anderen Wellenlängen zu bestimmen. In einem solchen Fall ist diese Möglichkeit in der Einzelmonographie explizit angegeben.

Zusatzbemerkung: Die revidierte Fassung des deutschen Texts ist, was die zuvor genannte Intention der Revision angeht, etwas missverständlich. Sie könnte so interpretiert werden, dass in bestimmten Fällen ein Abweichen von der Messtemperatur (20 °C) erlaubt sei, gemeint ist aber das erwähnte Abweichen von der Messwellenlänge.

• .2.2.25 UV-Vis-Spektroskopie

Bisher war vorgeschrieben, die Messung bei einer bestimmten Temperatur, und zwar bei 20 ± 1 °C vorzunehmen. Diese Forderung wurde nun gestrichen, da in der Praxis bei Raumtemperatur (d. h. ca. 15 bis 25 °C) gemessen wird und die meisten Spektrophotometer ohnehin keine Vorrichtung haben, die Temperatur zu kontrollieren. Abgesehen von sehr seltenen Fällen zeigt sich innerhalb des Bereichs der Raumtemperatur kein nennenswerter Einfluss auf das Messergebnis.

• .2.4.14 Sulfatasche

In die Vorschrift wurde eine Angabe aufgenommen, die präzisiert, welche Substanzmenge für die Prüfung eingesetzt werden soll. Diese Menge ist zwar in den Einzelmonographien vorgegeben (üblicherweise 1 bis 2 g), dennoch kann in der Praxis eine Erhöhung der vorgeschriebenen Menge notwendig werden, wenn der bei der Prüfung erhaltene Rückstand zu gering ist und nicht mehr ausreichend genau gewogen werden kann. Dies kann zum Beispiel vorkommen, wenn eine besonders reine Substanzcharge untersucht wird.

• .5.1.4 Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen

Die bisherigen Akzeptanzkriterien, eingeteilt in die Kategorien 1 bis 4, wurden nun in einer sogenannten 1. Reihe = "A. Methode des Europäischen Arzneibuchs" zusammengefasst und durch international harmonisierte Akzeptanzkriterien ergänzt. Letztere sind in einer sog. 2. Reihe = "B. Harmonisierte Methode: Mikrobiologische Qualität nicht steriler pharmazeutischer Zubereitungen und Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" zusammengestellt. Die international harmonisierten Akzeptanzkriterien nicht steriler Darreichungsformen richten sich dort nach der jeweiligen "Anwendung der Darreichungsform" (Tab. 5.1.4-1). Die internationalen Kriterien sollen die bisherigen Kategorien zunehmend ersetzen und damit die mikrobiologische Qualität international leichter vergleichbar machen.

Monographien zu Darreichungsformen

• .Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen

Von diesen Zubereitungen wurden die "Tropfen zum Einnehmen" von den Forderungen der Prüfung auf "Gleichförmigkeit der Masse der abgegebenen Dosen aus Mehrdosenbehältnissen" ausgenommen.

• .Zubereitungen zum Spülen

• .Zubereitungen zur nasalen Anwendung

Bisher war in beiden Monographien bei der Prüfung auf Reinheit die allgemeine Methode "Entnehmbare Masse oder entnehmbares Volumen (2.9.28)" aufgeführt. Diese war Anlass für Missverständnisse bei den Anwendern, die sie als obligate Prüfung zur Qualitätskontrolle verstanden. Die Prüfung sollte jedoch nur sicherstellen, dass das Nennvolumen eines Produktes tatsächlich aus dessen Behältnis entnommen werden kann. Darüber hinaus wurde die Prüfung als ungenau und unpraktisch angesehen. Aus diesen Gründen wurde sie nun gestrichen und dafür im Abschnitt "Herstellung" jeweils der Satz aufgenommen: "Im Laufe der (pharmazeutischen) Entwicklung von […] muss nachgewiesen werden, dass das Nennvolumen aus dem Behältnis entnommen werden kann."

Zusatzinformation: Der Abschnitt "Herstellung" richtet sich an den Hersteller, der die dortigen Vorgaben im Zuge der Herstellung (z. B. auch als In-Prozess-Kontrollen) verifizieren muss. Die Vorgaben des Abschnitts müssen nicht vom Anwender erfüllt werden.

Monographien von Arzneistoffen

• .Ascorbinsäure

• .Betacarotin

• .Calciumascorbat

• .Palmitoylascorbinsäure

• .Phytomenadion

• .Riboflavinphosphat-Natrium

• .Natriumascorbat

• .all-rac-α-Tocopherol

• .RRR-α-Tocopherol

• .all-rac-α-Tocopherolacetat

• .RRR-α-Tocopherolacetat

• .α-Tocopherolacetat-Trockenkonzentrat

• .DL-α-Tocopherolhydrogensuccinat

• .RRR-α-Tocopherolhydrogensuccinat

• .Vitamin A

• .Vitamin A, Ölige Lösung von

• .Vitamin A, Wasserdispergierbares

• .Vitamin-A-Pulver

Was die Grenzwerte für Verunreinigungen mit verwandten Substanzen angeht, mussten diese Vitamine bzw. Vitaminderivate bisher formal die Anforderungen der übergeordneten allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" erfüllen. Für diese altbewährten Substanzen natürlichen Ursprungs wäre das jedoch nicht erfüllbar und auch aus toxikologischer Sicht nicht angemessen gewesen. Daher wurde in der jetzigen Revision geklärt, dass die Forderungen der übergeordneten Monographie für die Reinheitsprüfung auf verwandte Substanzen hier nicht gelten.

• .Bisacodyl

Diese Monographie wurde revidiert, um die DC-Prüfung auf verwandte Substanzen durch eine HPLC-Prüfung zu ersetzen. Dadurch konnte eine Liste der spezifizierten Verunreinigungen in die Monographie aufgenommen werden (Transparenz-Angabe). Interessant ist, dass zwei von den sechs aufgeführten Verunreinigungen trotz durchaus hoher Grenzwerte (D = 0,2 % und F = 0,3 %) eine unbekannte Struktur besitzen. Bisacodyl ist insofern ein gutes Beispiel für den bei altbewährten Substanzen häufigen Fall, dass die moderne Analytik Verunreinigungen detektiert, die immer schon in einer gewissen Höhe in der Substanz enthalten gewesen sind, sich aber "nach dem Stand der Erkenntnis" als nicht bedenklich erwiesen haben. Die Identifizierung solcher Verunreinigungen ist im Vergleich zum praktischen Nutzen zu aufwendig und zu kostspielig.

• .Bromazepam

• .Diazepam

• .Lorazepam

Bei diesen Monographien wurde die DC-Prüfung auf verwandte Substanzen durch eine HPLC-Prüfung ersetzt. Folglich konnten auch hier die erfassten Verunreinigungen ergänzt werden. Die DC-Prüfung, die bisher auch wesentlicher Bestandteil der 2. Identifikationsreihe war, wurde ganz aus den Monographien gestrichen. Folglich wurde auch die 2. Identifikationsreihe mit den übrigen physikalisch-chemischen und nasschemischen Nachweisen gestrichen.

Aus didaktischer und praktischer Sicht ist dies bedauerlich, da die DC-Prüfung hier eine einfache Methode war, um die Benzodiazepine anschaulich zu differenzieren.

In der Monographie "Diazepam" wurde außerdem die bisherige Gehaltsbestimmung mit Hilfe eines Farbindikators durch eine Titration mit potentiometrischer Endpunktanzeige ersetzt.

• .Calcitonin (Lachs)

Neben einer Präzisierung der Angaben zur Herstellung der mobilen Phasen für die Prüfung auf verwandte Substanzen wurde bei der Prüfung auf Bakterien-Endotoxine der Grenzwert erniedrigt. Letzteres ist sinnvoll, weil der neue Grenzwert die Tatsachen der Prüfergebnisse besser widerspiegelt.

• .Colecalciferol, Ölige Lösungen von

• .Colecalciferol-Konzentrat, Wasserdispergierbares

• .Colecalciferol-Trockenkonzentrat

In den Monographien wurde im Abschnitt "Prüfung auf Reinheit" der Hinweis aufgenommen, dass für sie die Anforderungen der übergeordneten allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" bezüglich der verwandten Substanzen (strenge Grenzwerte für Verunreinigungen) nicht gelten. Außerdem wurde der Abschnitt "Verunreinigungen" (Transparenz-Angabe) gestrichen, denn die Verunreinigungen werden bereits in der Ausgangssubstanz Colecalciferol, aus der die Konzentrate bzw. Zubereitungen hergestellt werden, geprüft.

• .Cyanocobalamin

• .Hydroxocobalaminacetat

• .Hydroxocobalaminhydrochlorid

• .Hydroxocobalaminsulfat

Im Abschnitt Definition wurde die Angabe ergänzt, dass sich die Monographien auf Substanzen beziehen, die durch Fermentation hergestellt wurden. Dieser Hinweis stellt klar, dass die Anforderungen der allgemeinen Monographie "Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung" bezüglich der verwandten Substanzen (strenge Grenzwerte für Verunreinigungen) hier nicht gelten.

• .Glycerolmonooleat

Der Titel der Monographie wurde vom Plural "Glycerolmonooleate" in den Singular geändert. Bei der Prüfung auf Reinheit wurde der obere Grenzwert der Verseifungszahl in Anbetracht aktueller Prüfergebnisse auf "175" festgesetzt.

• .Mannitol

Da die verwandte Substanz Isomalt (= Verunreinigung C) eine Mischung aus 6-O-α-D-glucopyranosyl-D-glucitol (Isomaltitol) und 1-O-α-D-glucopyranosyl-D-mannitol ist und beide Bestandteile dieser Mischung auch in Mannitol vorkommen können, wurden die Angaben zur Prüfung auf verwandte Substanzen entsprechend angepasst.

• .Methotrexat

Die bisherige HPLC-Prüfung auf verwandte Substanzen wurde so geändert, dass sie eine größere Zahl an Verunreinigungen erfasst. Die Transparenz-Angabe wurde entsprechend um sechs Substanzen erweitert. Bei der Prüfung auf Enantiomerenreinheit wurde die geforderte Auflösung neu definiert ("mindestens 2,0 zwischen den Peaks von Methotrexat und Verunreinigung F") und damit den Ergebnissen angepasst, die mit den mittlerweile üblichen Chromatographiesäulen erhalten werden.

• .Natriumsulfit, Wasserfreies

• .Natriumsulfit-Heptahydrat

Da die Prüfung auf Schwermetalle (Methode A) nicht direkt an der Substanz durchgeführt werden kann, wurde sie revidiert. Sie wird nun an einer Lösung der Substanz vorgenommen, aus der das Sulfitanion durch Ansäuern und Erhitzen "vertrieben" wurde.

• .Phytosterol

Bei der Bestimmung der Verseifungszahl zeigte die Substanz in der bisher vorgeschriebenen 0,5 M alkoholischen Kaliumhydroxid-Lösung Löslichkeitsprobleme, weshalb die Prüfung nicht reibungslos verlief. Die Monographie wurde daher revidiert, indem nun 0,1 M ethanolische Kaliumhydroxid-Lösung und 0,1 M Salzsäure vorgeschrieben wird.

• .Prednisolonacetat

Im Abschnitt "Eigenschaften" wurde die Angabe zum Schmelzpunkt (kein Unterschied zu Prednisolonpivalat) gestrichen. Im Abschnitt "Prüfung auf Identität" wurde die bisherige langwierige Prüfung C (DC-Prüfung nach Verseifung) gestrichen.

Die HPLC-Prüfung auf verwandte Substanzen wurde verbessert, indem nun eine Chromatographiesäule vorgeschrieben wird, die nicht basendeaktiviert ist. Dadurch wurde die kritische Trennung zwischen Prednisolonacetat und Verunreinigung A verbessert, und drei neue Substanzen konnten in der Liste der erfassten Verunreinigungen (Transparenz-Angabe) ergänzt werden.

• .Stearinsäure

Die Probengröße für die Bestimmung der Säurezahl (Prüfung auf Identität) wurde auf 0,5 g erhöht. Da die unter "Gehaltsbestimmung" beschriebene Referenzlösung auch für Identifizierungszwecke verwendet wird, wurde die bisher zu ihrer Herstellung vorgeschriebene Reagenzienqualität durch chemische Referenzsubstanzen (CRS) ersetzt.

• .Zinn(II)-chlorid-Dihydrat

Auf der Basis von Prüfergebnissen wurde der obere Grenzwert für den Gehalt auf 102,0 Prozent angehoben. Da die Substanz, insbesondere in saurer Lösung, sehr oxidationsempfindlich ist, mussten die Bedingungen der Gehaltsbestimmung verändert werden, um reproduzierbare und verlässliche Ergebnisse zu erhalten. Daher wird nun vorgeschrieben, möglichen Sauerstoff in der Substanzlösung zur Gehaltsbestimmung durch Spülen mit einem inerten Gas (Kohlendioxid oder Stickstoff) zu entfernen.

Korrigierte Texte

Außer den neuen und revidierten Texten enthält der 6. Nachtragsband des Europäischen Arzneibuchs auch 42 korrigierte (= berichtigte) Texte.

In diesen Texten wurden kleinere Fehler beseitigt. Das Gesamtregister zum Europäischen Arzneibuch schließt den Band ab.

Comments concerning some revised/corrected texts published in Supplement 5.6. Pharmeuropa 18, 340-343 (2006).

• das Deutsche Arzneibuch 2006 (DAB 2006), ein Loseblattwerk im Ringordner
• die amtliche deutsche Ausgabe der 5. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.), bestehend aus dem zweibändigen Grundwerk und nunmehr sechs Nachtragsbänden
• das Homöopathische Arzneibuch 2006 (HAB 2006), ein Loseblattwerk in zwei Ringordner, das am 1. 12. 2006 in Kraft getreten ist.