Umckaloabo® bei akuter Bronchitis

Umckaloabo^® wird seit Jahren in Deutschland bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen eingesetzt und enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil den nach einem speziellen Verfahren hergestellten Extrakt EPs^® 7630 (ISO-Arzneimittel, Ettlingen). Diese Zubereitung aus den Wurzeln von Pelargonium sidoides enthält als charakteristische Stoffgruppen Polyphenole und in geringeren Konzentrationen 7-Hydroxycumarinderivate.

Analog zu vielen anderen Phytotherapeutika bedingt die Diversität der in EPs^® 7630 enthaltenen Inhaltsstoffe, dass sich die Wirksamkeit nicht auf einen einzelnen vorrangigen Wirkmechanismus reduzieren lässt. Vielmehr ist von unterschiedlichen, sich teilweise ergänzenden Mechanismen auszugehen. Die experimentellen Daten aus Untersuchungen in vitro erklären die Ergebnisse der klinischen Studien zur akuten Bronchitis über vier Aspekte:

Immunmodulation,

Einfluss auf das Krankheitsverhalten,

Hemmung der Interaktion von Bakterien und Epithelzellen,

Stimulation des respiratorischen Flimmerepithels.

Nachfolgend sollen einige neue Ergebnisse zur Pharmakologie in diesem Sinne vorgestellt werden. Die Abbildung 1 stellt eine Übersicht zu den beschriebenen Wirkmechanismen dar.

Immunmodulation

Ein entscheidender Aspekt der biologischen Aktivität von EPs^® 7630 liegt in der Beeinflussung der unspezifischen Immunität. Präparationen von P. sidoides zeigten in Zellkulturen an drei verschiedenen Modellen ausgeprägte zytoprotektive Eigenschaften, die auf eine Induktion von Typ-I-Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) zurückzuführen sind [14, 17, 29]. Da die Typ-I-Interferone entscheidende Akteure der antiviralen Immunabwehr darstellen, ist in dieser Interferon-induzierenden Wirkung ein grundlegender Wirkmechanismus der Abwehr der überwiegend viral bedingten akuten Bronchitis zu sehen.

Im Infektionsmodell an der Maus konnten stimulierende Einflüsse von EPs^® 7630 auf die Funktion von Makrophagen nachgewiesen werden. Diese äußerten sich einerseits in einer gesteigerten Expression des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) und andererseits in einer vermehrten Synthese des mikrobiziden Effektormoleküls NO [14].

EPs^® 7630 hat einen signifikanten Effekt auf die Funktion humaner Phagozyten [8]. Entscheidend für die Aktivität dieser Immunzellen ist nicht nur die Phagozytose von Krankheitserregern, sondern auch die Bildung von reaktiven Sauerstoff-Spezies (oxidativer Burst), die auf eine Schädigung der phagozytierten Erreger abzielt. Das Maß für eine erfolgreiche Phagozytose ist die Fähigkeit der Phagozyten, die Erreger vollständig eliminieren zu können. Die Untersuchung zur Phagozytose und zum oxidativen Burst erfolgte mit Hilfe durchflusszytometrischer Phagozytose-Assays. Die Inkubation mit EPs^® 7630 in therapeutisch relevanten Konzentrationen steigerte die Prozesse um 30 bis 120%.

Einfluss auf das Krankheitsverhalten

Infektionen gehen häufig mit unspezifischen Krankheitssymptomen (Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Schlafstörungen, Krankheitsgefühl) und mit Änderungen im Verhalten einher, die bei Versuchstieren auch als Sickness-Behavior bezeichnet werden. Ursächlich dafür sind zentralnervöse Wirkungen von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, TNF α und IL-6). Mit geeigneten Nager-Modellen lassen sich therapeutische Einflüsse auf das Sickness-Behavior messen. Eine intraperitoneale Injektion mit EPs^® 7630 hemmte dosisabhängig diese Verhaltensstörungen [25, 28].

Hemmung der Interaktion von Bakterien und Epithelzellen

Die akute Bronchitis ist selten bakteriell bedingt. Allerdings kommt es im Anschluss an eine akute Bronchitis häufig zur bakteriellen Superinfektion. Neuere experimentelle Daten weisen darauf hin, dass EPs^® 7630 die bakterielle Adhäsion an der Schleimhautbarriere hemmt [9]. Die Adhäsion von Bakterien ist ein Schlüsselmechanismus in der Pathogenese von bakteriellen Atemwegsinfektionen und kann Voraussetzung sowohl für eine bakterielle Infektion als auch für die bakterielle Kolonisierung der Atemwege sein.

Mit der Internalisierung, also dem Eindringen bakterieller Erreger in Schleimhautzellen, können sich die Mikroorganismen dem Zugriff des Immunsystems oder auch einer Antibiotika-Therapie entziehen. Durch einen speziellen Assay wurde der Einfluss des Extrakts auf die Anzahl internalisierter A-Streptokokken bestimmt. Diese Experimente demonstrierten nach Zugabe von 30 µg/ml EPs^® 7630 eine signifikante Reduktion von internalisierten Bakterien [8].

Gesteigerte sekretomotorische Aktivität des Flimmerepithels

Ergänzt werden die Wirkungen des P.-sidoides-Extrakts durch eine gesteigerte sekretomotorische Aktivität des respiratorischen Flimmerepithels. Zu diesem Ergebnis kamen Untersuchungen, die den Einfluss verschiedener therapeutisch relevanter Konzentrationen von EPs^® 7630 auf humanes nasales Flimmerepithel untersucht haben [24]. Unter dem Einfluss von 100 µg/ml EPs^® 7630 war die Schlagfrequenz der Zilien um mehr als 30% erhöht. Diese gesteigerte sekretomotorische Aktivität kann bei der Behandlung der akuten Bronchitis von therapeutischem Nutzen sein, da sie das Risiko von Sekretstau reduziert und Krankheitserreger rascher aus dem Respirationstrakt hinaustransportiert werden können.

Toxikologie

Das günstige klinische Sicherheitsprofil von EPs^® 7630 wird durch toxikologische Untersuchungen untermauert. Folgende Prüfungen, die sämtlich unauffällige Ergebnisse lieferten, wurden durchgeführt: Zytotoxizität, akute und 4-Wochen-Toxikologie an Ratten, 2-Wochen-Dosisfindung und 13-Wochen-Toxikologie an Hunden, Ames-Test, Chromosomen-Aberrationstest, Mikronukleustest an Mauszellen, Tumorpromotion, lokale Verträglichkeit, Immuntoxizität, Reproduktionstoxikologie.

Extrakte aus den Wurzeln von Pelargonium sidoides enthalten Cumarinderivate. Daher wurde der Verdacht geäußert, dass die Anwendung mit einem Hepatotoxizitätsrisiko verbunden sein könnte. Ein solches Risiko besteht jedoch nur für spezielle Verbindungen aus der großen Gruppe der Cumarine. Diese Substanzen unterscheiden sich strukturell von den in EPs^® 7630 enthaltenen 7-Hydroxycumarinen, für die es in der wissenschaftlichen Literatur keine Hinweise auf hepatotoxische Wirkungen gibt. [26]. Erwartungsgemäß fanden sich bei Untersuchungen an Ratten und Hunden unter oraler Gabe bis zu 3000 mg/kg EPs^® 7630 p. o. auch keinerlei Hinweise auf leberschädigende Effekte. Unterstützt werden diese entlastenden Ergebnisse auch durch Untersuchungen an humanen Hepatozyten und Hepatomazellen [15].

Gelegentliche Fälle von zufälligem Zusammentreffen mit andersartig bedingten Erhöhungen der Leberenzyme im Plasma sind allein aufgrund der Häufigkeit der Anwendung von Umckaloabo^® unvermeidlich [1]. Grundsätzlich ist allerdings jeder Verdachtsfall sorgfältig und fachkundig zu prüfen.

Einige Cumarinderivate hemmen bekanntlich nach oraler Zufuhr die Vitamin K-abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber. Das gilt jedoch ebenfalls nur für die 4-Hydroxycumarine. Zur Sicherheit wurden dennoch gezielte Untersuchungen mit EPs^® 7630 an Ratten durchgeführt. Gruppen von je sechs bis zehn Tieren erhielten über den Zeitraum von zwei Wochen EPs^® 7630 p. o. in Dosierungen von 10, 75 oder 500 mg/kg. Die typischen Gerinnungsparameter (Thrombinzeit, partielle Thrombinzeit und Thromboplastinzeit) blieben bei allen drei Dosierungen unverändert. Bei 14-tägiger Co-Medikation von 0,05 mg/kg Warfarin zusammen mit 500 mg/kg EPs^® 7630 wurde keine Verstärkung des Warfarin-Effektes beobachtet. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass unter der Behandlung mit Umckaloabo^® weder direkte noch indirekte (via Interaktion mit Antikoagulanzien) Einflüsse auf die Blutgerinnung zu befürchten sind [16].

Klinische Studien zur Wirksamkeit

Entscheidend für die Zulassung mit der Indikation "akute Bronchitis" waren zwei Placebo-kontrollierte Studien bei 124 respektive 217 erwachsenen Patienten [7; 22]. Unterstützend im Hinblick auf die Anwendung bei jüngeren Altersgruppen, waren darüber hinaus zwei Studien bei 60 respektive 213 Kindern im Vergleich mit bereits zugelassener Standard-Therapie mit Acetylcystein [5; 11]. Material zur Praktikabilität der Therapie erbrachte außerdem eine offene Studie ohne Kontrollgruppe bei 641 Erwachsenen und Kindern. Zur Prüfung der allgemeinen Verträglichkeit wurden in dieser Indikation die Ergebnisse von drei Anwendungsbeobachtungen mit insgesamt 3346 Patienten, darunter 1410 Kindern, vorgelegt [21; 12; 23]. Zum Ausschluss bestimmter Arzneimittelinteraktionen wurde eine Studie mit 28 gesunden Probanden durchgeführt [27].

Placebo-kontrollierte Doppelblind-Studien

Die Fragestellung in zwei Placebo-kontrollierten Studien [7; 22] lautete: Ist bei Patienten mit akuter Bronchitis die Behandlung mit EPs^® 7630 einer solchen mit Placebo im Hinblick auf die Besserung der Symptomatik und der Lebensqualität überlegen? In beide Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der Erstuntersuchung ein Alter über 18 Jahre, eine akute Bronchitis mit Beschwerdebeginn innerhalb zurückliegender 48 Stunden und einen Schwere-Score der für die Bronchitis typischen Symptome von mehr als fünf Punkten aufwiesen. Die Dauer der Behandlung betrug sieben Tage. Nach der Eingangsuntersuchung erfolgten Kontrollen nach drei bis fünf Tagen und am Ende der Behandlung.

Die konfirmatorische Zielgröße war die Abnahme des Bronchitis-Symptomen-Scores (BSS), errechnet als Summe aus fünf für die akute Bronchitis typischen Symptomen (Husten, Auswurf, Rasselgeräusche, Brustschmerz beim Husten, Dyspnoe), die vom Arzt mit den Schweregraden von 0 (nicht vorhanden) bis 4 (sehr schwer) zu bewerten waren. Weitere Kriterien waren u. a. zwei Bewertungs-Skalen zur Beurteilung des allgemeinen Wohlbefindens und der Lebensqualität. Die Studien waren konfirmatorisch angelegt; bei Placebo-Kontrolle sollte der Nachweis der Überlegenheit des Verums geführt werden.

Von 124 auswertbaren Protokollen der ersten Studie [7] hatten 64 Patienten (15 Männer, 49 Frauen) das Verum und 60 (22 Männer, 38 Frauen) das Placebo eingenommen. Die Besserung unter EPs^® 7630 war derjenigen unter Placebo signifikant (p < 0,001) überlegen (Abb. 2). Remissionen bis zum Tage 4 traten bei 69% der Patienten unter Verum gegenüber 33% der Patienten unter Placebo ein. Die Skalen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bestätigten diese positiven Ergebnisse. Unerwünschte Ereignisse wurden bei 15 von 64 Patienten unter Verum und 10 von 60 unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft; ein ursächlicher Zusammenhang mit der Studienmedikation konnte in den meisten Fällen ausgeschlossen werden.

Für die zweite Studie [22] wurden 735 Patienten untersucht und davon 218 im Alter von 18 bis 66 Jahren eingeschlossen. Von 217 auswertbaren Protokollen hatten 107 Patienten das Verum und 109 das Placebo eingenommen. Die Besserung unter EPs^® 7630 war auch hier derjenigen unter Placebo zu beiden Kontroll-Zeitpunkten signifikant (p < 0,0001) überlegen (Abb. 3). Die Besserung von zehn typischen Symptomen war ebenfalls unter EPs^® 7630 ausgeprägter als unter Placebo; die Rangordnung des Erfolges geht aus der Tabelle 1 hervor. Unerwünschte Ereignisse wurden von 21% der Patienten unter Verum und 22% unter Placebo berichtet. Keines der Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft; ein ursächlicher Zusammenhang mit der Studienmedikation konnte auch hier in der Mehrzahl der Fälle ausgeschlossen werden.

Kontrollierte Studien bei Kindern

Die Eignung von EPs^® 7630 (3 x 20 Tropfen Umckaloabo^® täglich) zur Therapie der akuten Bronchitis bei Kindern im Alter von fünf bis zwölf Jahren wurde in zwei prospektiven, randomisierten, Studien untersucht. Die Prüfung erfolgte im Vergleich mit Acetylcystein (ACC; 2 x 200 mg täglich) als Standard [5; 11]. In beiden Studien waren nach siebentägiger Behandlung vergleichbare Besserungsraten unter EPs^® 7630 respektive ACC zu verzeichnen. Die Ergebnisse dieser Studien demonstrieren die Praktikabilität und Verträglichkeit der Behandlung der akuten Bronchitis mit EPs^® 7630 bei Kindern.

Studie zur Interaktion mit Penicillin

Eine umstrittene, aber in der Praxis verbreitete Co-Medikation bei Infekten der oberen Atemwege ist die Anwendung von Antibiotika [4]. Zur Prüfung möglicher Interaktionen mit EPs^® 7630 wurde Penicillin V verwendet. 28 gesunde Probanden nahmen für die Dauer von sieben Tagen 3 x 1 Tablette Isocillin^® 1,2 Mega allein (n = 13) oder in Verbindung mit 3 x 30 Tropfen Umckaloabo^® ein. Die Pharmakokinetik von Penicillin V an den Tagen 0 und 7 wurde verglichen; Hauptzielkriterium waren die "Fläche unter der Kurve" (AUC) und die Maximalkonzentration von Penicillin V im Plasma. Dabei wurden keinerlei relevante Unterschiede mit und ohne Co-Medikation mit Umckaloabo^® beobachtet [27].

Anwendungsbeobachtungen, Pharmakovigilanz

Die Verträglichkeit von EPs^® 7630 bei Patienten mit akuter Bronchitis wurde mit drei Anwendungsbeobachtungen bei 205 Erwachsenen [21], 1042 Kindern [10; 11] sowie 1731 Erwachsenen und 368 Kindern [23] überprüft. Auf die Gesamtzahl von 3346 Behandelten in dieser Indikation entfielen 63 unerwünschte Ereignisse (UE) auf 57 (1,7%) der Patienten. Bei 30 der 63 UE (0,9% der Patienten) konnten kausale Zusammenhänge mit der Therapie nicht ausgeschlossen werden. Im Vordergrund standen mit 20 Nennungen leichte gastrointestinale Beschwerden (Durchfall, Oberbauchschmerzen, Brechreiz oder Erbrechen, Singulus, Dysphagie oder Blähungen). Die in aller Regel harmlosen und spontan abklingenden Magen-Darm-Beschwerden könnten mit dem bekannten Gehalt des Pelargoniumextraktes an Gerbstoffen in Zusammenhang stehen. Ernsthafte Risiken oder Beeinträchtigungen der Lebensqualität sind aufgrund der heute bereits recht umfänglichen Dokumentation von dieser Therapie kaum zu befürchten.

Im Zeitraum von 1994 bis 2003 wurden 109 Millionen "definierte Tagesdosen" (DDD) von EPs^® 7630 vertrieben. In dieser Zeit wurden 73 unerwünschte Ereignisse (UAW) spontan und 79 solche aus klinischen Studien gemeldet; letztere wurden in den meisten Fällen als nicht im Zusammenhang mit EPs^® 7630 stehend eingeschätzt. Auf 1 Million DDD entfielen 0,67 Spontanmeldungen, woraus sich bei maximal zehntägigem Behandlungszyklus weniger als 1 Meldung pro 100.000 Behandlungsfällen ergibt. Insgesamt wurden im Zeitraum von 1994 bis 2003 nur sieben schwere UAW gemeldet, deren kausale Zuordnung zu EPs^® 7630 in allen Fällen zweifelhaft war. Diese Zahlen untermauern das geringe Risiko einer Umckaloabo^® -Therapie [2].