Volker SchulzTherapierisiken durch Johanniskraut?

Die therapeutische Wirksamkeit alkoholischer Johanniskraut-Extrakte zur Behandlung der Depression wurde nach gegenwärtigem Stand in 42 kontrollierten Therapiestudien geprüft und mehrheitlich nachgewiesen. Letzteres gilt auch für 18 Studien, in denen direkte Erfolgsvergleiche mit insgesamt acht verschiedenen synthetischen Antidepressiva vorgenommen wurden [10, 18]. Bei ähnlicher Effektstärke sind die Johanniskraut-Präparate im Vergleich den Synthetika wesentlich besser verträglich. Eine Metaanalyse von 16 Anwendungsbeobachtungen, basierend auf insgesamt 34.804 Patienten, ergab Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen (UAW) zwischen 0% and 6%. In vier besonders gut strukturierten Anwendungsbeobachtungen mit insgesamt 14.245 Patienten wurden UAW-Raten von 0,1% bis 2,4% und Abbruch-Raten von 0,1% bis 0,9% berichtet. Das ist ein Bruchteil dessen, was im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen mit synthetischen Antidepressiva berichtet wurde. Die unerwünschten Wirkungen mit Johanniskraut waren außerdem in fast allen Fällen nur leichter und vorübergehender Art [11]. Diese guten Erfahrungen in der therapeutischen Praxis stehen im Kontrast zu den weitreichenden Maßnahmen, wie sie im Stufenplan für Johanniskraut vorgesehen sind (s. Info-Kasten). Nachfolgend soll daher eine Differenzierung auf der Basis gesicherter Daten unternommen werden.

Photosensibilisierung erst bei hohen Dosierungen? Die Photosensibilisierung gilt als klassisches Risiko für die innere Anwendung Johanniskraut enthaltender Arzneimittel. Bereits in der Monographie der Kommission E aus dem Jahre 1984 hieß es dazu: Photosensibilisierung ist möglich, insbesondere bei hellhäutigen Personen. Unter den Spontanmeldungen an amtliche Register standen Reaktionen der dem Licht exponierten Haut an erster Stelle. Gemessen an den Absolutzahlen ergab sich aber nur 1 Meldung auf etwa 300.000 Behandelte [21, 23]. Das Potenzial zur Photosensibilisierung bei Johanniskraut geht bekanntlich auf die darin enthaltenen Hypericine zurück. Die allgemeine Bekanntheit des Phänomens beruht allerdings kaum auf entsprechenden Beobachtungen an Menschen, sondern auf dem Intoxikationsbild des Hypericismus bei Weidetieren. Unter therapeutischen Dosierungen zur Depressionsbehandlung besteht diese Gefahr offenbar gar nicht. In der Literatur sind nur zwei Fälle ernster Hautreaktionen unter der Johanniskraut-Therapie am Menschen berichtet worden, die zudem wegen der geringen Dosierungen beide nicht im kausalen Zusammenhang mit den aufgenommenen Hypericin-Mengen stehen konnten. Letzteres war allein bei elf Patienten nach intravenöser Applikation von Hypericin in anderer Indikation der Fall (Tab.1). Daraus hochgerechnet, sind schwere phototoxische Reaktionen erst bei Einnahme des 20- bis 40-fachen der zugelassenen Tagesdosis (ca. 20-40 g Johanniskraut-Extrakt) zu befürchten [7, 21, 23].

Zur Ermittlung der Schwellendosis der Photosensibilisierung wurden darüber hinaus fünf gezielte Studien mit insgesamt 175 Probanden durchgeführt (Tab. 2). Prüfdosen von 900, 1800 und 3600 mg Extrakt/d wurden einmalig, 7- oder 14-tägig eingenommen. Bei der umfänglichsten Studie nahmen 50 gesunde Probanden beiderlei Geschlechtes 3mal 600 mg über den Zeitraum von 14 Tagen ein. Eine standardisierte Applikation von UVA- und UVB-Licht erfolgte an den Prüftagen 1 und 14, jeweils vier Stunden nach der morgendlichen Einnahme der Dosis. Die Hautreaktionen wurden sowohl 5 und 20 Stunden als auch sieben Tage nach der Bestrahlung als minimale Erythemdosis und minimale Pigmentierungsdosis ermittelt. Unter der Einnahme des Johanniskraut-Präparates kam es nach Bestrahlung mit UV-Licht am 14. Einnahmetag zu einer tendenziellen Herabsetzung der minimalen Erythmedosis und einer ebenfalls diskreten, aber statistisch signifikanten Herabsetzung der minimalen Pigementierdosis.

Musterbeispiel für Phototoxizität? Additive Wechselwirkungen mit anderen photosensibilisierenden Arzneimitteln wären zwar denkbar, sind aber bisher noch nie berichtet worden. Obwohl auf dem deutschen Markt etwa 300 synthetische Arzneimittel mit zum Teil viel stärkerem Photosensibilisierungspotenzial verwendet werden (darunter auch eine Reihe von Antidepressiva), wird Johanniskraut-Extrakt gern als Musterfall für phototoxische Präparate herausgestellt. Tatsächlich zählt es nicht nur zu den relativ harmlosen, sondern auch zu den bestuntersuchten Wirkstoffen in diesem Zusammenhang. Gegen die Einstufung im Stufenplanbescheid vom 10.Oktober 2005 unter die Kontraindikationen im Sinne von "darf nicht angewendet werden bei bekannter Lichtüberempfindlichkeit der Haut" wurde zwar seitens der Hersteller kein Einspruch laut. Gemessen an der tatsächlichen Datenlage wäre aber ein nachrangiger Warnhinweis völlig ausreichend.

Gefahr Serotonin-Syndrom ? Wechselwirkungen von Arzneistoffen werden ihrer Entstehung nach unterteilt in pharmakodynamische und pharmakokinetische Formen. In Bezug auf die erste Kategorie heißt es im Stufenplanbescheid zu Johanniskraut: "Wirkstoffe aus Hypericum können aber auch die Konzentration von Serotonin in bestimmten Strukturen des Zentralnervensystems heraufsetzen, so dass dieser Neurotransmitter unter Umständen toxische Konzentrationen erreicht, insbesondere bei Kombination mit anderen Antidepressiva vom Typ SRI oder SSRI."

Tatsächlich liegen Modellversuche in vitro und an kleinen Nagetieren vor, die einen solchen antidepressiven Wirkmechanismus bei Johanniskraut möglich erscheinen lassen. Die Auflage eines Warnhinweises in die Gebrauchs- und Fachinformationen wurde allerdings nicht mit der experimentellen Hypothese sondern mit Berichten über Serotonin-Syndrome begründet, die bei sechs Patienten unter der Komedikation von Johanniskraut-Präparaten mit Sertralin, Paroxetin oder Nefazodon (fälschlicher Weise wurde vom BfArM Trazodon genannt) aufgetreten sein sollen.

Warnhinweis ohne medizinische Grundlage Serotonin-Syndrome können bei der Erst- oder Komedikation serotoninerger Wirkstoffe auftreten und unter Umständen für die Patienten lebensbedrohlich verlaufen. Die Einzel-Symptome sind unspezifisch, so dass die Diagnose nur bei typischen Mindestkonstellationen gestellt werden darf (siehe Kasten Serotonin-Syndrom). Darüber hinaus muss ein enger zeitlicher Zusammenhang mit der Neuanwendung eines serotoninergen Arzneistoffes vorliegen [3, 24]. Unter den etwa 35.000 Patienten, die im Rahmen von Anwendungsbobachtungen mit Johanniskraut-Präparaten beobachtet wurden, erfüllte keiner die Kriterien eines Serotonin-Syndroms [11]. Dem gegenüber wurden fünf der sechs publizierten Fällen aus zwei kooperierenden geriatrischen Kliniken in New York berichtet [9].

Von diesen fünf Fällen erfüllt jedoch keiner die diagnostischen Mindestkriterien nach Sternbach et al. [24; s. Kasten Serotonin-Syndrom]. Vielmehr handelte es sich um unspezifische Einzelsymptome, wie sie bei geriatrischen Patienten alltäglich sind (Tab. 3).

Der sechste publizierte Fall erfüllt zwar die Sternbach-Kriterien in der Synopsis der Symptome, nicht aber in Bezug auf den ebenfalls geforderten engen zeitlichen Zusammenhang mit der Medikationsänderung [26]. Die sechs Kasuistiken sind somit von den Autoren in irreführender Weise als Serotonin-Syndrome durch Johanniskraut dargestellt worden. Der im Stufenplanverfahren zur Auflage erteilte Warnhinweis entbehrt daher der medizinischen Grundlage.

Pharmakokinetische Interaktionen relevant? Mensch und Tier sind mit Enzymen und Transportproteinen ausgerüstet, die geeignet sind, die Anflutung von Sekundärstoffen in den Organismus zu steuern. Die Substrate dieser Biokatalysatoren können zugleich auch deren Expression oder Aktivität modifizieren. Die Aktivierung oder Hemmung betrifft sowohl ein vorwiegend in der Dünndarmmucosa lokalisiertes Transportprotein (P-Glycoprotein) als auch die für den Stoffwechsel vieler Arzneimittel verantwortlichen Cytochrom-P-450-Isoenzyme der Leber. Eine Folge davon ist, dass die Wirkspiegel vieler Arzneistoffe im Körper trotz gleicher Dosierungen und scheinbar konstanter Rahmenbedingungen erheblich variieren können, was als Resultat hinter dem Begriff der pharmakokinetischen Interaktionen steht.

Gefahr nicht durch Johanniskraut Unter den pflanzlichen Drogen wurden Interaktionen dieser Art vor allem mit Johanniskraut beobachtet [12]. Die Gefahren für die Patienten gehen dabei jedoch nicht von den Johanniskraut-haltigen Arzneien aus, sondern von gleichzeitig angewendeten Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite. Pharmakokinetische Wechselwirkungen ähnlichen Ausmaßes wie mit Johanniskraut gehen darüber hinaus auch mit der Aufnahme allgegenwärtiger Nahrungs- und Genussmittel einher [5, 22]. Veränderungen von Wirkspiegeln in der Größenordnung, wie mit Johanniskraut beobachtet, sind in diesem Sinne auch als Maßstab für therapeutische Bandbreiten zu werten, innerhalb derer die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit "alltagtauglichen" Arzneien noch nicht gefährdet sein sollte.

Bei Risikoarzneien ansetzen Nur bei Wirkstoffen mit geringerer therapeutischer Breite sind zusätzliche Maßnahmen zur Kontrolle und Steuerung erforderlich. Die Vorsorge sollte aber, allein schon aus Gründen der allgemeinen Praktikabilität, primär bei den Risikoarzneien ansetzen. Bei drei Stoffgruppen besteht dennoch seit längerem ein freiwilliger Hersteller-Konsens, von der Komedikation von Johanniskraut-Präparaten vorsorglich abzuraten (siehe Kasten Interaktionen mit Johanniskraut-Präparaten). Im Falle der Antikoagulanzien und Immunsuppressiva sind die Interaktionen sowohl experimentell als auch klinisch belegt. Bei bestimmten HIV-Mitteln und Zytostatika sind Wechselwirkungen bisher nur bei pharmakokinetischen Untersuchungen an Probanden nachgewiesen worden. Obwohl inzwischen akzeptierte Realität, bleibt unter dem Aspekt der Gleichbehandlung mit anderen Arzneistoffen die Einstufung dieser drei Stoffgruppen als Kontraindikationen für Johanniskraut diskussionsbedürftig (siehe nachfolgenden Abschnitt).

Dürftige Datenlage bei "Pille" und Theophyllin Anders zu beurteilen ist die Beauflagung der oralen Kontrazeptiva mit Kontraindikationen sowie diejenige von Theophyllin mit Warnhinweisen. Der Verdacht, dass der Konzeptionsschutz unter der Co-Medikation von Johanniskraut verloren gehen könnte, stützt sich primär auf sechs beim BfArM gemeldete Fälle ungewollter Schwangerschaften. Deren Dokumentation ist jedoch so lückenhaft, dass daraus überhaupt keine gesicherten Erkenntnisse zu ziehen waren. Zu der Frage, ob die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut-Präparaten den Konzeptionsschutz durch die "Pille" aufheben könnte, liegen inzwischen drei Studien mit insgesamt 46 Probandinnen vor (Tab. 4). Während nach Ansicht der Autoren zweier Studien [8, 17] bei keiner von 30 Probandinnen eine Ovulation ausgelöst und damit durch Johanniskraut–extrakt der Konzeptionsschutz nicht aufgehoben wurde, erheben die Autoren der jüngsten Arbeit den Verdacht, dass letzteres bei 6 von 16 Frauen der Fall gewesen sein soll [15].

"Pille": Kontraindikation nicht gerechtfertigt Diese Vermutung steht allerdings im Gegensatz zu den dort, wie bereits in den beiden vorausgegangenen Studien, gemessenen AUC-Werten der Wirkstoffe Ethinylestradiol und Norethindron. Im Rahmen von Bioäquivalenz-Studien werden Abweichungen innerhalb von 80% bis 125% als nicht relevant eingestuft. Diese Toleranzbreite korreliert mit der eingangs erläuterten unvermeidbaren Variabilität der Körperspiegel für Arzneistoffe im Lebensalltag.

Wie in Tabelle 4 gezeigt, lagen die gemessenen Hormonspiegel bei den drei Studien innerhalb dieser Spanne. Im Übrigen waren alle drei Studien mit so genannten "Mikropillen" durchgeführt worden, deren Ethinylestradiol-Anteile nur 20 µg oder 35 µg betrugen. Solche Präparate haben, wie allgemein bekannt, ein Restrisiko unerwünschter Schwangerschaften in der Größenordnung von etwa 1%. Sollte tatsächlich unter der Komedikation von Johanniskraut der Abbau der hormonellen Wirkstoffe beschleunigt werden, dann wäre die Empfehlung höher dosierter Präparate (z. B. mit 50 µg Ethinylestradiol-Anteil) angemessen gewesen, keineswegs aber die Verfügung einer generellen Kontraindikation.

Digoxin-Interaktion klinisch relevant? Neben den oralen Kontrazeptiva haben pharmakokinetische Interaktionen mit Johanniskraut enthaltenden Arzneimitteln u. a. für Digoxin und Theophyllin zu Warnhinweisauflagen im Rahmen des Stufenplanverfahrens geführt. Zu Digoxin wurden die Ergebnisse einer 14-tägigen Interaktions-Studie mit 96 gesunden Frauen und Männern publiziert, in der auch verschiedene Zubereitungen geprüft wurden. Beim Vergleich vor und nach der Co-Medikation ergaben sich unter der Höchst-Dosierung signifikante Abnahmen der AUC im Mittel um 25%, wobei die interindividuellen Streuungen unter Placebo-Einnahme von -15% bis +8% reichen [14]. Letzteres lässt fraglich erscheinen, ob der Interaktion zwischen Hypericum und Digoxin überhaupt eine nennenswerte klinische Relevanz zukommt.

Das deckt sich mit der Tatsache, dass es bisher keinen einzigen Meldefall einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung zwischen einem Johanniskraut-Präparat und einem Herzglykosid gab.

Theophyllin-Warnhinweis entbehrt jeder Grundlage Bei Theophyllin wird der Interaktions-Verdacht mit einem einzigen klinischen Fall begründet: Eine 42-jährige Patientin hatte unter der Einnahme von 1600 mg Theophyllin pro Tag einen ungewöhnlich niedrigen Blutspiegel, der sich angeblich nach dem Absetzen eines gleichzeitig eingenommenen Johanniskraut-Präparates verdoppelte. Allerdings therapierte sich die Patientin gleichzeitig auch noch mit elf weiteren Arzneistoffen [16]. Eine gezielte Studie mit zwölf Probanden ergab keine Hinweise für Interaktionen; die Wirkspiegel für Theophyllin mit und ohne Johanniskraut-Komedikation waren deckungsgleich [13]. Der für Theophyllin verfügte Warnhinweis entbehrt somit jeder Grundlage.

Gleichbehandlung oder Diskriminierung? Die Auflagen des Stufenplanbescheides vom 10. Oktober 2005 wurden teilweise auch mit Daten aus Surrogat-Untersuchungen in vitro begründet. Ein vom BfArM beauftragter experimenteller Vergleich hat aber jüngst ergeben, dass die bisher in solchen Modellen mit pflanzlichen Zubereitungen ermittelten Ergebnisse unspezifisch waren. Zuverlässige Schlüsse auf das Interaktionspotenzial von Phytopharmaka sind aus solchen Untersuchungen bisher gar nicht zu ziehen [25]. Damit wurden früher schon publizierte Zweifel am Sinn derartiger In-vitro-Untersuchungen bestätigt [5]. Die Beweislast für die verfügten Auflagen beruht somit auf den zitierten Spontanmeldungen unter der Therapie bei Patienten sowie den Ergebnissen gezielter Untersuchungen mit Probanden.

Risikoberichte zu weit gefasst Die Einschätzung der klinischen Risikokasuistiken ist damit immer noch das maßgebliche Entscheidungskriterium für nachfolgende regulatorische Maßnahmen. Das setzt Regeln für die Bewertung solcher Kasuistiken voraus, die – unter Einräumung eines notwendigen Pragmatismus – dem Wissensstand der klinischen Medizin ebenso gerecht werden, wie den Grundsätzen der Pharmakokinetik, der Biometrie und Statistik. Ein ehemaliger leitender Mitarbeiter des BfArM hat kürzlich bei einer Tagung einen entsprechenden Algorithmus vorgestellt [1]. Setzte man in dieses Bewertungsmodell die Johanniskraut-Kasuistiken zum Serotonin-Syndrom und zum Theophyllin ein, so würde das in Gesamt-Scores münden, die nicht einmal Aufmerksamkeitswert verdient hätten und schon gar nicht zu regulatorische Konsequenzen führen durften (siehe Kasten Begründet erscheinende Maßnahmen). Das Beispiel zeigt, dass die von der Zulassungsbehörde in Anspruch genommenen Ermessensspielräume bei der Bewertung klinischer Risikoberichte mit Phytopharmaka viel zu weit gefasst sind und daher eingeengt und in transparente Regeln überführt werden müssen.

Synthetika und Phytopharmaka gleich behandeln ... In Sicherheitsfragen unterscheidet das Arzneimittelrecht auch nicht zwischen pflanzlichen und synthetischen Arzneistoffen. Bei den letzteren wurden aber bisher pharmakokinetische Interaktionen in der Regel mit Warnhinweisen und Anwendungs-Beschränkungen nur bei denjenigen Stoffen verbunden, von denen selbst auch die direkte Gefahr ausgeht. Dieses Prinzip erscheint vernünftig, wenn man bedenkt, dass allein für Phenprocoumon heute schon etwa 250 interagierende Arzneistoffe bekannt sind. Was bei den regulatorischen Maßnahmen für Synthetika recht ist, muss aber für Phytopharmaka wie Johanniskraut billig sein. Allenfalls wäre einzuräumen, dass die Zulassungsbehörde im Hinblick auf vorbeugende Patienteninformationen auch die Vertriebswege der Fertigarzneimittel berücksichtigen sollte. Unter diesem Gesichtspunkt wären Risiken bei frei verkäuflichen Arzneimitteln detaillierter darzustellen, als bei rezeptpflichtigen Präparaten.

...Beispiel Aspirin® Diese Nuance ändert nichts an der Notwendigkeit transparenter Regeln, die einheitlich für synthetische wie pflanzliche "OTC"-Präparate gelten müssten. Die Probe auf das Exempel belegt aber bemerkenswerte Unterschiede. Anders als im Stufenplan-Bescheid für Johanniskraut, enthält die Packungsbeilage des ebenfalls frei verkäuflichen Aspirins® ein abgestuftes Reglement bei der Warnung vor Interaktionen mit anderen Arzneimitteln: Unter den Kontraindikationen findet sich bei Aspirin® allein die Anwendung von Methotrexat in hohen Dosierungen. Mit der Einschränkung "nur unter ärztlicher Kontrolle" werden danach die gerinnungshemmenden Arzneimittel genannt, aber erst unter dem allgemeinen Begriff "Wechselwirkungen" finden sich Warnhinweise für insgesamt zehn interagierende Stoffgruppen oder Stoffe. Legt man die in freiwilliger Eigenverantwortung getroffenen Zugeständnisse der Hersteller hinzu, so wären, gemessen am Aspirin®, für Hypericum-Präparate vorbeugende regulatorische Maßnahmen angemessen, wie sie zusammenfassend im Kasten "Begründet erscheinende Maßnahmen für Johanniskraut" dargestellt werden.