Brustkrebs: Trastuzumab schädigt das Herz

Brustkrebspatientinnen mit einem positiven HER-2-Rezeptor-Status profitieren von einer Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab, der sich gegen den bei diesen Patientinnen überexprimierten epidermalen Wachstumsfaktor HER-2 richtet. Betroffen davon sind 20 bis 30% aller Brustkrebspatientinnen. Sie können sowohl beim metastasierten Mammakarzinom als auch in der adjuvanten Behandlung des lokalen Mammakarzinoms auf eine erfolgreiche TrastuzumabBehandlung hoffen. Hochrechnungen zufolge könnte in der adjuvanten Therapie eine um Trastuzumab erweiterte Behandlung Rückfälle und die Sterblichkeit um etwa die Hälfte reduzieren.

Überraschend hohe Herzinsuffizienz-Inzidenz Doch obwohl Trastuzumab generell gut verträglich ist, wurde in Studien zum metastasierten Mammakarzinom eine überraschend hohe Herzinsuffizienz-Inzidenz beobachtet, insbesondere dann, wenn die Patientinnen zusätzlich mit Doxorubicin behandelt worden waren. Vor diesem Hintergrund wurde in den nachfolgenden Studien und hier vor allem in den Studien zur adjuvanten Therapie die Kombination von Trastuzumab mit Anthrazyklinen wie Doxorubicin nach Möglichkeit vermieden. Parallel dazu wurde die Herzfunktion der mit Trastuzumab behandelten Patientinnen engmaschig überwacht. Erste Ergebnisse lassen vermuten, dass unter einer adjuvanten Trastuzumab-Behandlung bei etwa 5% aller Patientinnen systolische Funktionsstörungen auftreten. Etwa 1% der Patientinnen wird eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickeln. Schätzungen zufolge treten Herzfunktionsstörungen unter Trastuzumab-Behandlung im Vergleich zu einem Trastuzumab-freien Therapieregime vier- bis fünfmal häufiger auf.

Viele offene Fragen Die Beobachtungen werfen gravierende Fragen auf: Können Frauen, bei denen Herzfunktionsstörungen bekannt sind, mit Trastuzumab behandelt werden? Sollte auf Trastuzumab auch dann verzichtet werden, wenn die Herzerkrankung noch asymptomatisch ist? Prädestinieren die klassischen Risikofaktoren für Herzerkrankungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und eine positive Familienanamnese für eine Trastuzmab-induzierte chronische Herzinsuffizienz?

Ist sie reversibel, wenn Trastuzumab abgesetzt wird? Nimmt ihre Inzidenz mit der Dauer der Trastuzumab-Behandlung zu?

Fragen, auf die eine soeben veröffentlichte retrospektive Analyse zumindest in einigen Punkten ansatzweise Antworten geben kann.

Kardiales Ereignis bei jeder vierten Patientin In der Studie wurden die Daten von 218 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom ausgewertet. Sie waren in der Zeit zwischen 1998 und 2003 mindestens ein Jahr lang mit Trastuzumab behandelt worden. Bei 49 Patientinnen (28%) trat ein kardiales Ereignis auf. Es war definiert als asymptomatischer Funktionsverlust der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) oder als manifeste Herzinsuffizienz. Eine Kardiotoxizität vom Schweregrad 3 wurde immerhin bei 19 Patientinnen (11%) festgestellt. Mit Ausnahme von drei Patientinnen besserten sich die Symptome der Herzinsuffizienz und die linksventrikuläre Herzfunktion nach Absetzen von Trastuzumab. Eine Patientin verstarb an Herzversagen.

Obwohl die Aussagekraft der Studie begrenzt ist, bestand ein höheres Risiko für Trastuzumab-induzierte Herzschäden bei Patientinnen mit schon bestehendem Diabetes mellitus oder koronarer Herzkrankheit. Ein erhöhter Blutdruck schien dagegen das kardiale Risiko unter Trastuzumab genauso wenig zu erhöhen wie ein fortgeschrittenes Alter.

Warum ist Trastuzumab kardiotoxisch? Die HER-2-Rezeptorfamilie ist in vielfältiger Weise an kardialen Entwicklungsprozessen beteiligt. HER-2-Rezeptoren sind bedeutend für die Kardiomyozytenfunktion, deren Wachstum, für Reparaturprozesse und ihr Überleben. So könnte eine Störung kardialer Reparaturmechanismen, an denen HER-2-Rezeptoren beteiligt sind, zu Herzfunktionsstörungen führen. Das könnte wiederum die besondere Gefährdung von mit Anthrazyklinen vorbehandelten Patientinnen erklären (s. Infokasten "Kardiotoxische Anthrazykline"). du