Brustkrebs: Trastuzumab bereits in der Primärtherapie?

Bei rund 20 bis 30% aller Mammatumore wird der epidermale Wachstumsfaktor HER2 überexprimiert, was mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Der gegen diesen Wachstumsfaktor gerichtete monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) wurde bislang nur beim metastasierenden Mammakarzinom, das heißt also, erst im fortgeschrittenen Tumorstadium eingesetzt. Im Rahmen von Studien wurde der frühe Einsatz – also vor dem Auftreten von Metastasen – von Trastuzumab bei Brustkrebspatientinnen mit einer HER2-Überexpression untersucht.

Einige Resultate wurden bereits auf dem diesjährigen amerikanischen Krebskongress ASCO präsentiert, nun liegen Zwischenergebnisse dieser Studien vollständig veröffentlicht vor.

Es sind dies

• die HERA-Studie (Herceptin Adjuvant-Studie),
• die NSABP-B 31-Studie (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial) und
• die NCCTG-9831-Studie (North Central Cancer Treatment Group-Studie).

Die HERA-Studie

Die internationale, multizentrische und randomisierte HERA-Studie wurde als dreiarmige Studie konzipiert, an der Patientinnen mit nicht metastasierendem Mammakarzinom, d. h. im frühen Krankheitsstadium, und HER2-Überexpression teilnahmen.

• 1693 Patientinnen erhielten nach der Operation eine Standardchemotherapie (mindestens vier Zyklen adjuvant oder neoadjuvant = Standardgruppe).
• 1694 Patientinnen erhielten nach Operation und Standardtherapie über ein Jahr hinweg alle drei Wochen Trastuzumab (Trastuzumab-Gruppe).
• 1694 Patientinnen wurden operiert, mit einer Standardchemotherapie behandelt und erhielten zwei Jahre lang Trastuzumab (Zwischenergebnisse für diesen Studienarm liegen noch nicht vor).

Primärer Studienendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (Zeit bis zum Auftreten von Metastasen, kontralateralem Brustkrebs, zweitem Primärtumor außerhalb der Brust oder Tod vor Auftreten eines anderen primären Ereignisses).

• Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse – d. h. nach einer medianen Nachbeobachtung von einem Jahr – war bei 347 Studienteilnehmerinnen die Krankheit erneut aufgetreten und zwar bei 127 Frauen (7,5%) in der Trastuzumab-Gruppe und bei 220 (13%) in der Standardgruppe. Die aus diesen Zahlen ermittelte Hazard ratio beträgt 0,54 (95% Konfidenzintervall 0,43 bis 0,67), was in etwa eine Halbierung des Risikos bedeutet. Im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben nach zwei Jahren beträgt der absolute Benefit für die zusätzliche Gabe von Trastuzumab 8,4%.
• Der Unterschied im Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant; in der Standardgruppe verstarben 37 (2,2%) Patientinnen und 29 (1,7%) in der Trastuzumab-Gruppe.
• Die Inzidenz einer schweren Kardiotoxizität wird nach einem Jahr mit 0,5% beziffert.

NSABP- und NCCTG-Studie

An diesen zwei Studien, in denen wiederum der Einsatz von Trastuzumab beim primären Mammakarzinom untersucht wird, nahmen 3676 Frauen teil. In beiden Studien wurden folgende Therapieregime eingesetzt:

• vier Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von einer zwölfwöchigen Paclitaxel-Gabe (Kontroll-Gruppe);
• vier Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid, zeitgleich mit dem Taxan wurde ein Jahr lang Trastuzumab gegeben (gleichzeitige Gabe);
• vier Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von einer zwölfwöchigen Paclitaxel-Gabe, nach abgeschlossener Taxan-Therapie erfolgte die einjährige Trastuzumab-Gabe (sequentielle Gabe).

Für diese Studien wurde eine kombinierte Auswertung vorgenommen. Primärer Studienendpunkt war wiederum das krankheitsfreie Überleben.

• Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse, nach 1,5 bzw. 2,4 Jahren medianer Nachbeobachtung, waren 394 Ereignisse aufgetreten, 133 (8%) in der Trastuzumab-Gruppe und 261 (15,5%) in der Vergleichsgruppe (Hazard ratio 0,48; 95% Konfidenzintervall 0,39 bis 0,59), was einer Halbierung des Risikos entspricht. Nach drei Jahren lag das krankheitsfreie Überleben in der Trastuzumab-Gruppe bei 87,1% und in der Vergleichsgruppe bei 75,4%. Nach vier Jahren waren es 85,3% bzw. 67,1%. Die absolute Differenz im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben betrug nach drei Jahren 12%, nach vier Jahren 18,2%.
• Von 1679 Patientinnen, die eine Standardtherapie erhalten hatten, starben bislang 92. Von den 1672 Studienteilnehmerinnen, welche zusätzlich Trastuzumab erhalten hatten, sind 62 verstorben. Die Mortalitätsrate wurde also durch die Zugabe von Trastuzumab um rund ein Drittel gesenkt. Nach drei Jahren liegt das Gesamtüberleben in der Trastuzumab-Gruppe bei 94,3%, in der Standardgruppe bei 91,7%. Nach vier Jahren ist der Unterschied noch deutlicher: Die Gesamtüberlebensrate liegt in der Trastuzumab-Gruppe bei 91,4% und in der Vergleichsgruppe bei 86,6%. Diese Zahlen können sich allerdings noch verändern, da für diesen Zeitraum bislang nur die Daten von 165 Patientinnen vorliegen.
• Die Drei-Jahres-Rate eines chronischen Herzversagens der Klasse III oder IV oder Tod betrug in der NCCTG-9831-Studie 2,9%, in der NSABP-B-31-Studie 4,1% vs. 0% bzw. 0,8% in den Kontroll-Gruppen.

Trastuzumab als Standard adjuvant einsetzen?

Im Editorial des New England Journal of Medicine, in dem auch die Zwischenanalysen der HERA-, NSABP- und NCCTG-Studie veröffentlicht wurden, werden die Ergebnisse als sehr beachtenswert eingestuft, da durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab in allen Studien eine signifikante Erhöhung des krankheitsfreien Überlebens ermittelt wurde. Das Risiko für ein erneutes Auftreten der Erkrankung wird durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab um rund die Hälfe reduziert. Ein Benefit dieser Größenordnung ist bislang nur durch die fünfjährige Gabe von Tamoxifen bei rezeptorpositiven Brustkrebserkrankungen bekannt. Die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben sind zum jetzigen Zeitpunkt nicht hochsignifikant, was sich aber möglicherweise noch ändern kann (die Studien sind noch nicht abgeschlossen).

Mit Sicherheit werden diese Ergebnisse zur Diskussion führen, ob Trastuzumab bei HER2-positiven Tumoren nicht bereits in der Adjuvans eingesetzt werden sollte (die Zulassung ist bislang nur für das metastasierende Stadium erteilt). Vor einer breiteren Anwendung von Trastuzumab sollten indes noch einige Fragen geklärt werden. Dazu gehören unter anderem die Art des Therapieregimes (gleichzeitig oder sequentiell) und vor allem die Frage nach möglichen Langzeitfolgen, insbesondere nach kardiotoxischen Spätfolgen.

Das arznei-telegramm beurteilt die Studie zurückhaltender und wertet den primären Endpunkt, das krankheitsfreie Überleben, als "Surrogatparameter" und führt des weiteren Qualitätsmängel der Studien, ihre vorzeitige Veröffentlichung und die in den Studien eingesetzten Chemotherapieregime als Kritikpunkte auf. Nach Einschätzung des arznei-telegramms lässt sich der Nutzen von Trastuzumab in der adjuvanten Brustkrebstherapie noch nicht hinreichend beurteilen.