Phototoxische Medikamente

Mechanismen der Photosensibilisierung

In die Haut gelangte photosensibilisierende Medikamente können abnorme biologische Reaktionen bei einer UV-Strahlung auslösen, die üblicherweise keinen Schaden anrichtet [2, 6, 7, 16]. Voraussetzung für eine Photosensibilisierung ist die Absorption eines Photons durch ein Molekül des Medikaments. Dadurch gerät das Molekül in einen kurzlebigen energiereichen Singulett-Zustand. Bei diesem Vorgang kann es u.a. zur Dissoziation in freie Radikale kommen. Durch Energieübertragung auf andere Moleküle geht der Photosensibilisator wieder in einen niedrigeren Energiezustand über, in den Grundzustand oder in einen länger anhaltenden Triplett-Zustand. Dabei kommt es entweder direkt, d.h. ohne Sauerstoff, oder indirekt, vermittelt durch Sauerstoff, zu Reaktionen mit biologischen Strukturen wie Zellmembranen, Lysosomen, Lipiden, Proteinen und DNA [2, 6, 7, 16].

Phototoxische Reaktionen verlaufen ohne immunologische Grundlage und können deshalb bereits nach der ersten Exposition mit dem Photosensibilisator auftreten. Voraussetzungen sind eine ausreichende Dosis der jeweiligen Substanz und eine Strahlung mit dem entsprechenden Aktionsspektrum (meist UV-A: 320 – 400 nm, selten UV-B: 280 – 320 nm oder sichtbares Licht: 400 – 780 nm).

Photoallergische Reaktionen setzen dagegen eine Photoallergisierung voraus, und zwar meist vom Spät-Typ. Sie treten deshalb nicht nach dem Erstkontakt mit dem Photosensibilisator auf, sondern erst nach Reexposition. Ein durch die Strahlenabsorption energetisch angeregtes Medikament kann an ein Hautprotein binden. Dadurch entsteht ein komplettes Antigen, das nach immunologischer Sensibilisierung bei erneuter Exposition eine photoallergische Reaktion auslöst. Die Photoallergie kann sich als photoallergische Kontaktdermatitis oder als systemische Photoallergie äußern [4, 20, 22].

Vor allem UV-A löst pathologische Reaktionen der exogen photosensibilisierten Haut aus. Durch Glas und dünne Kleidung wird UV-B weitgehend abgehalten, nicht aber UV-A. Phototoxische und photoallergische Reaktionen können demnach auch bei Sonnenexposition hinter Glasscheiben etwa beim Autofahren und durch Besonnung in dünner Kleidung auftreten.

Photosensibilisierende Medikamente

In Deutschland werden Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in dem UAW-Spontanerfassungssystem, einer gemeinsamen Datenbank des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), gesammelt [5]. Dieses System erfasst Daten, die auf freiwilligen Meldungen von Ärzten, Apothekern und aus der pharmazeutischen Industrie basieren, d.h. nicht auf wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Die Daten entsprechen häufig nicht dem tatsächlichen Vorkommen der medikamenteninduzierten Photosensibilisierung. Ärzte und Pharmazeuten neigen dazu, Reaktionen durch neu auf den Markt gekommene Medikamente eher zu melden als Reaktionen durch Medikamente, die bereits als klassische Photosensibilisatoren gelten. Die Erfassung von medikamentenbedingten Nebenwirkungen auf der Basis von freiwilligen Meldungen ist zwar einfach und preiswert, der wissenschaftliche Wert kann jedoch gering sein.

Die wichtigsten Quellen, in denen die Angaben über photosensibilisierende Medikamente ausschließlich auf der Auswertung wissenschaftlicher Publikationen beruhen, sind die Datenbank DRUGDEX der USA [15], "Side Effects of Drugs Annual" [1] und das "Drug Eruption Reference Manual" [14]. Die in Deutschland zugelassenen Medikamente, von denen häufiger Berichte über photosensibilisierende Wirkungen vorliegen, sind in der untenstehenden Liste zusammengefasst. Die Häufigkeit von Photosensibilisierungen durch ein Medikament hängt von seiner Photosensibilisierungspotenz und von seiner Verordnungshäufigkeit ab.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid, das nur eine mittlere Photosensibilisierungspotenz aufweist, wird von allen photosensibilisierenden Medikamenten in Deutschland am häufigsten eingesetzt. Von diesem Medikament wurden 2001 mindestens 1260 Millionen Tagesdosen verordnet [24]. Es ist die Hauptursache medikamentenbedingter gesteigerter Lichtreaktionen, wobei diese meist phototoxisch und nur selten photoallergisch sind (Abb. 2) [11, 16]. In der Gruppe der Thiazid-Diuretika gibt es unterschiedlich stark phototoxisch wirkende Verbindungen. Falls nicht auf Thiazide verzichtet werden kann, steht u.a. als Alternative das weniger phototoxisch wirkende Bumetamid zur Verfügung.

Amiodaron: Dieses Antiarrhythmikum hat eine wesentlich stärkere phototoxische Potenz als Hydrochlorothiazid. Bei etwa 40% der Anwender treten verstärkte Rötungen in lichtexponierten Regionen auf (Abb. 1) [19]. Da Amiodaron aber sehr viel seltener eingesetzt wird als Hydrochlorothiazid (2001 wurden etwa 17,5 Millionen Tagesdosen verordnet [24]), ist die Anzahl phototoxischer Reaktionen auf Amiodaron vergleichsweise niedrig [11, 16].

Hypericin: Der so genannte Hypericismus wurde bei Tieren entdeckt, die in großen Mengen Johanniskraut gefressen und Hypericin aufgenommen hatten. Die phototoxische Wirkung des Hypericin beim Menschen wird sehr überschätzt, denn die Mengen von Hypericin in hypericinhaltigen Antidepressiva sind gewöhnlich zu gering, um einen Hypericismus hervorzurufen. Im Jahr 2001 wurden etwa 104 Millionen Tagesdosen Hypericin-haltige Antidepressiva verordnet [24], doch wurde bei ihnen bisher erst einmal eine erhöhte Photosensitivität unter Sonneneinwirkung beschrieben [9]. Bei Exposition gegenüber extrem hohen Strahlendosen von künstlichen Strahlern können allerdings auch bei niedriger Hypericin-Dosis phototoxische Reaktionen auftreten [3]. Wird Hypericin in hohen Dosen eingesetzt, beispielsweise bei HIV-Patienten zur Nutzung seiner antiviralen Wirkung, verursacht es unter Sonneneinwirkung häufiger phototoxische Reaktionen [23].

Faktoren der phototoxischen Reaktionen

Phototoxische Reaktionen auf Medikamente können von Patient zu Patient erheblich variieren. Für die hohe Variabilität sind die photosensibilisierenden Substanzen, ihr Metabolismus im Organismus, die Eigenschaften der Haut sowie die elektromagnetische Strahlung verantwortlich.

Folgende Faktoren sind für die Wirkung von Photosensibilisatoren relevant:

• Art der Applikation,
• Vehikel bzw. Hilfsstoff,
• Konzentration in der Haut,
• chemische und physikalische Eigenschaften.

Gelangt ein Photosensibilisator von außen in die Haut, sind aufgrund des Konzentrationsgefälles die Schäden in den oberen Hautschichten besonders ausgeprägt. Dagegen verursacht ein über den Blutweg in die Haut gelangender Photosensibilisator vorwiegend Veränderungen in tieferen Hautschichten.

Folgende Eigenschaften der Haut modulieren den Einfluss eines Photosensibilisators auf das klinische Bild:

• Hauttyp und Bräunungsgrad,
• Hautdicke,
• Behaarung.
• Temperatur,
• Feuchtigkeit.

Die Metabolisierung des Photosensibilisators wird durch die Haut und weitere Organe beeinflusst, u.a die perkutane und gastrointestinale Absorption, die Bindung an zelluläre Strukturen, die Retention/Metabolisierung in Haut, Leber, Darm und Niere sowie die Anflut- und Ausschwemmungsphase.

Die Wirkung der elektromagnetischen Strahlung auf die Haut, die mit dem Photosensibilisator in Kontakt gekommen ist, hängt von folgenden Faktoren ab:

• Aktionsspektrum (mit zunehmender Wellenlänge nimmt auch die Eindringtiefe zu),
• Strahlendosis.

Diese vielfältigen Einflussgrößen erklären die unterschiedliche und von Patient zu Patient variierende Phototoxizität von Medikamenten.

Klinische Erscheinungsformen

Soforterythem: Gleich nach Beginn der Exposition kann es zu einem Soforterythem kommen, verbunden mit Brennen, Stechen sowie bei höheren Dosen von Photosensibilisatoren mit Ödembildung (z.B. durch Teere, Farbstoffe auf Anthrachinonbasis, Amiodaron, Hydrochlorothiazid, Chlorpromazin).

Verstärkter Sonnenbrand: Etwa 8 bis 24 Stunden nach Strahlenexposition kann sich ein verstärkter Sonnenbrand entwickeln mit scharfer Begrenzung zu lichtgeschützten Hautarealen und gelegentlich mit Blasenbildung. Charakteristisch ist der brennende Schmerz der Haut. Dies wurde beobachtet nach Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Piroxicam, Naproxen und Ketoprofen, Fibraten (Fenofibrat), Zytostatika (Dacarbazin, 5-Fluorouracil), Amiodaron, Chinidin, Hydrochlorothiazid, Chlorpromazin und Promethazin, Tetracyclinen oder Fluorochinolonen wie Enoxacin (Abb. 2 und 3). Bei etwa 50% der Patienten mit Mukoviszidose, die längerfristig mit Fluorochinolonen therapiert wurden, traten phototoxische Reaktionen auf [12].

Verzögertes Erythem: Erst nach 2 bis 3 Tagen kann sich bei hohen Konzentrationen des Photosensibilisators (z.B. Psoralene, Fluorochinolone) das Maximum eines Erythems mit brennendem Schmerz und Blasenbildung entwickeln. Lang anhaltende Pigmentierung: Die grau-violette Pigmentierung durch Amiodaron entsteht dosisabhängig durch einen Amiodaron-Metaboliten-Komplex. Gelegentlich ist sie besonders ausgeprägt an der Nase (Sonnenterrasse; Abb. 1). Viel häufiger als eine Pigmentierung ruft Amiodaron sonnenbrandartige Hautrötungen hervor. Abgesehen von Amiodaron, induzieren zur Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzte Psoralene (orale oder lokale PUVA-Therapie) sowie Tetracycline, die über längere Zeit z.B. wegen Akne oder Rosazea eingenommen werden, lang anhaltende, überwiegend melanozytäre Hyperpigmentierungen (Abb. 4).

Pseudoporphyrie: Eine verzögert auftretende, chronische phototoxische Reaktion kann sich als Pseudoporphyrie manifestieren (Abb. 5). Typisch sind gesteigerte Hautverletzlichkeit mit Blasenbildung, besonders an den Hand- und Fußrücken, vor allem dort, wo erhöhter Druck auf die Haut ausgeübt wird, gelegentlich mit nachfolgenden Milien (epidermale Zysten). Ausgelöst werden diese Hauterscheinungen z.B. durch Nalidixinsäure, Furosemid, Tetracycline, Naproxen und Amiodaron [10].

Photoonycholyse: Eine Photoonycholyse kann z.B. nach Gabe von Tetracyclinen, Fluorochinolonen und Psoralenen auftreten, aber meistens erst nach längerer Zeit, gelegentlich erst Wochen nach Absetzen des Medikamentes (Abb. 6).

Lichenoide Reaktionen wurden nach Gabe von Hydrochlorothiazid, Chloroquin und Chinidin beobachtet (Abb. 7). Eine subkorneale Pustelbildung kann durch Fluorochinolone bedingt sein.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE): Es können sich einerseits SCLE-artige Hautveränderungen entwickeln. Andererseits wurde die Auslösung und Verschlechterung eines SCLE beobachtet, z.B. durch Thiazide, Terbinafin, Griseofulvin, Piroxicam, Penicillamin, Oxypronolol und Procain.

Eine phototoxische Purpura kann z.B. durch Acetylsalicylsäure verursacht sein.

Maligne Tumoren (Photokarzinogenese): Psoralene in Kombination mit UV-A, aber auch die langzeitige Einnahme von photosensibilisierenden Medikamenten wie z.B. Amiodaron ohne zusätzliche UV-A-Therapie können zur Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms, Basalzellkarzinoms, selten auch eines Melanoms führen [16].

Potenziell phototoxische Medikamente, die in den Wintermonaten gut vertragen wurden, können im Frühling brennendes Stechen und Rötung verursachen. Auch eine Dosiserhöhung potenziell phototoxischer Medikamente, die in niedriger Dosierung keine Symptome auslösten, kann die Lichtempfindlichkeit steigern.

Diagnostik

Zur Abklärung einer systemischen Photosensibilisierung bei Patienten, die einen potenziellen Photosensibilisator einnehmen, eignen sich abgestufte Belichtungen (Lichttreppen) im UV-A- und UV-B-Bereich. Das verdächtige Medikament soll vor dieser diagnostischen Belichtung nicht abgesetzt werden bzw. muss erneut gegeben werden. Wenn die minimale Erythemdosis (MED, sie ruft ein gerade noch sichtbares, scharf umschriebenes Erythem hervor) für UV-A herabgesetzt ist, liegt eine systemische Photosensibilisierung vor; die MED für UV-B ist nur gelegentlich herabgesetzt. Normalisieren sich die minimalen Erythemdosen nach Absetzen des verdächtigen Medikamentes, bestätigt dies die Diagnose. (Die Anschriften photodiagnostischer Zentren sind von der Verfasserin per E-Mail zu erhalten.)

Prophylaxe

Folgende Maßnahmen bzw. Ratschläge beim In-Verkehr-Bringen, Verordnen und Abgeben photosensibilisierender Medikamente sind zur Prophylaxe phototoxischer Reaktionen empfehlenswert [16]:

• Verbesserte Hinweise auf die Gefahr durch vermehrte Sonnenexposition in den Beipackzetteln,
• bei Medikamenten mit kurzer Halbwertszeit: abendliche Einnahme,
• Meiden des Sonnenlichts zwischen 11 und 15 Uhr,
• Meiden von Solarien,
• Textiler Lichtschutz,
• Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit hohem UV-A-Schutz,
• bei langfristiger Arzneitherapie UV-undurchlässige Folien an den Fenstern von Haus und Auto anbringen,
• das Medikament möglichst niedrig dosieren.

Therapie

Eine großflächige blasige, phototoxische Reaktion erfordert eine Therapie wie bei einer Verbrennung 2. Grades. Sonst erfolgt im akuten Stadium eine Behandlung mit topischen Glucocorticoiden (wenn nötig in Kombination mit Antiseptika), die zur Vorbeugung von nachfolgender Hyper- oder Hypopigmentierung über die akute Heilungsphase hinaus fortgesetzt werden sollte. Zur Abschwächung einer Hyperpigmentierung empfiehlt sich zudem für mehrere Monate die regelmäßige Anwendung eines Lichtschutzmittels mit hohem UV-A-Schutz. Bei vermehrter postinflammatorischer, melaninbedingter Pigmentierung eignet sich im Herbst und Winter die Applikation einer Zubereitung mit 5% Hydrochinon, 1% Hydrocortison sowie 0,1% Tretinoin [17].

Bewährt haben sich bei hartnäckiger Amiodaron- oder Minocyclin-Pigmentierung der gütegeschaltete Rubin-, Neodym YAG- und Alexandrit-Laser. Die Fähigkeit des Lasers, ein bestimmtes dermales Pigment abzublassen, hängt von dessen Absorptionsspektrum ab. Um zu entscheiden, welcher Laser für den jeweiligen Patienten am besten geeignet ist, sollte erst eine Probebehandlung mit verschiedenen Lasern an einer umschriebenen Stelle erfolgen [13].

Vorbeugende gesetzliche Maßnahmen

Durch In-vitro- und In-vivo-Studien kann und sollte die photosensibilisierende Potenz von Medikamenten bereits während ihrer Entwicklung festgestellt werden [6, 7].

Pharmakologische Tests

In-vitro-Tests können klären, ob ein Medikament in therapeutischen Dosen phototoxisch ist. Ist dies der Fall, werden die fraglichen Wellenlängenbereiche und die zugrunde liegenden Wirkungsmechanismen festgestellt. Eine membranwirksame Phototoxizität kann durch Inkubation von menschlichen Erythrozyten mit dem fraglichen Medikament und anschließender UV-A-Bestrahlung nachgewiesen werden. Das Ausmaß der Photohämolyse ist ein Maß für das phototoxische Potenzial der Testsubstanz [2].

Eine DNA-wirksame Phototoxizität wird u.a. durch Inkubation von Tumorzellen mit dem zu testenden Medikament und anschließender Bestrahlung ermittelt. Bei phototoxisch wirkenden Medikamenten sterben die Zellen komplett [25, 26]. Ein gutes In-vivo-Modell zur Bestimmung der Phototoxizität von Medikamenten ist der Photo-Hühnerei-Test [18]. Endpunkt für eine phototoxische Reaktion ist das Absterben des Hühnerembryos nach Inkubation mit dem Medikament und Bestrahlung.

Klinische Studien

Wenn In-vitro- und In-vivo-Tests Hinweise auf die photosensibilisierende Wirkung eines Medikaments erbracht haben, werden an freiwilligen Probanden klinische Studien durchgeführt [6, 7]. Dabei ist Folgendes zu beachten:

• Durch Metabolisierung kann sich der ursprüngliche Photosensibilisator in ein anderes photosensibilisierendes Agens verwandeln.
• Ob die Strahlen einen potenziellen Photosensibilisator erreichen, hängt von dessen Lokalisation in der Zelle ab.
• Der Photosensibilisator oder sein photoaktiver Metabolit bindet an subzelluläre Strukturen und ändert dadurch seine photochemischen Eigenschaften.

Bei den Probanden wird zunächst die MED vor und nach Einnahme eines Medikaments plazebo-kontrolliert geprüft, wobei ein gefilterter Sonnensimulator als Strahlenquelle dient. Der Quotient aus der MED vor Medikamenteneinnahme dividiert durch die MED nach Medikamenteneinnahme bezeichnet das Ausmaß der Phototoxizität. Auf diese Weise lassen sich Medikamente aus derselben Stoffgruppe wie z.B. Fluorochinolone oder Thiazid-Diuretika miteinander vergleichen. Nach der Markteinführung von potenziell photosensibilisierenden Medikamenten ist ihre weitere Beobachtung ("post marketing surveillance") erforderlich. Darauf basieren weitere regulative Maßnahmen oder die Rücknahme der Zulassung. Beispiele für Photosensibilisatoren, die wieder vom Markt genommen wurden, sind Demethylchlortetracyclin, Nalidixinsäure und Benoxaprofen.

Anschrift der Verfasserin:
Prof. Dr. med. S. Schauder 
Universitäts-Hautklinik Göttingen von-Siebold-Str. 3, 
37075 Göttingen
E-Mail: schauder@med.uni-goettingen.de

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