Rheumatoide Arthritis – diätetisch beeinflussbar

Unter dem Oberbegriff "Rheuma" wird eine Reihe von Erkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparats zusammengefasst, die sich in vier Hauptgruppen einteilen lassen (Tab. 1). Entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis (RA; Synonym: chronische Polyarthritis) treten seltener auf als die degenerativen Formen, allerdings ist ihr Verlauf häufig ungleich schwerer.

Pathogenetisch handelt es sich bei der rheumatoide Arthritis um eine chronische, in Schüben verlaufende Entzündung der Gelenkinnenhaut (Synovialitis), die langfristig mit der Zerstörung des Gelenkknorpels und der gelenknahen Knochen einhergeht (siehe Kasten "Das Gelenk – Drehpunkt gerichteter Bewegungsabläufe" und (Abb. 1). Für die rheumatoide Arthritis charakteristisch ist die polyartikuläre Manifestation, das heißt der Befall mehrerer Gelenke, besonders an Hand und Fingergrund. Daneben lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten extraartikuläre Veränderungen beobachten (Abb. 2). Besonders häufig sind subkutane Ausstülpungen, die als Rheumaknoten bezeichnet werden.

Bislang ist es nicht gelungen, die genauen Ursachen der rheumatoiden Arthritis zu ermitteln; entsprechend ist auch die Pathogenese nur in Teilen bekannt. Aus heutiger Sicht handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition [14]. Die Bedeutung einer genetischen Komponente wird deutlich durch die auffällige Assoziation mit bestimmten HLA-Typen (siehe Kasten "Das HLA-System"). So sind etwa 70% der RA-Patienten HLA-DR4 positiv, während die Häufigkeit in der gesunden Bevölkerung nur bei 30% liegt.

Es ist davon auszugehen, dass die im Zentrum der Erkrankung stehende Synovialitis durch ein bislang unbekanntes Antigen initiiert wird (Abb. 3). Als mögliche Auslöser stehen bakterielle (Heat Shock Protein aus Mykobakterien) [31, 32] und virale Infektionen (Epstein-Barr-Virus) [11] sowie endogene Antikörper (Kollagen II) [65] im Verdacht. Auch Nährstoff-Antigene (Gluten, Lektine) werden als verantwortliche Agenzien diskutiert [26, 87].

Gegenwärtig ist davon auszugehen, dass das entsprechende Antigen von Makrophagen-ähnlichen Zellen der Synovia phagozytiert und teilweise im endoplasmatischen Retikulum (ER) abgebaut wird. Die dabei entstandenen Fragmente werden an der Zelloberfläche mit Hilfe der HLA-II-Proteine exponiert. T-Zellen erkennen den Komplex aus HLA-Protein und Antigenfragment und können an ihn binden. Die auf diese Weise stimulierten T-Lymphozyten bilden zusammen mit Makrophagen eine Reihe von Zytokinen (u. a. TNF-α; IL-1), wodurch eine Kaskade weiterer Immunprozesse eingeleitet wird (siehe Abb. 3).

Dabei transformieren B-Lymphozyten zu Plasmazellen, die spezielle Autoantikörper ("Rheumafaktoren") sezernieren. Zusammen mit Immunglobulin G (IgG) bilden diese Komplexe, in deren Folge die Aktivierung des Komplementsystems steht [21]. Die Zerstörung des Gelenkknorpels und der gelenknahen Knochen ist zum einen auf die Proliferation der Synovialmembran zurückzuführen, die als Pannus den Gelenkknorpel bedeckt. Andererseits werden im Zuge der immunologisch-entzündlichen Reaktion proteolytische Enzyme und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) freigesetzt, die die hyaline Knorpelsubstanz schädigen und den Abbau der Knochenmatrix unterstützen [28].

Arachidonsäurederivate als potente Entzündungsmediatoren

Wie bei jeder entzündlichen Erkrankung geht auch die rheumatische Arthritis mit einer vermehrten Bildung proinflammatorischer Mediatoren einher. Als besonders entzündungsfördernd haben sich dabei Derivate der vierfach ungesättigten Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure (C20:4ω6) erwiesen. Die Synthese beginnt mit der enzymatischen Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden der Leukozyten und anderer Zellen. Das verantwortliche Enzym ist die Phospholipase A2, die u.a. durch ROS aktiviert wird.

In Abhängigkeit von der enzymatischen Ausstattung der jeweiligen Zelltypen ergeben sich zwei Stoffwechselwege, die über verschiedene Zwischenverbindungen zu den eigentlich wirksamen Entzündungsmediatoren führen. Während über den Lipoxygenase-Weg die Leukotriene (LT) der 4er-Serie entstehen, bilden die Prostaglandine (PG), Prostacycline (PC) und Thromboxane der 2er Serie das Reaktionsprodukt des Cyclooxygenase-Wegs (Abb. 4). Aufgrund ihrer gemeinsamen Abstammung von einer C20-Fettsäure, sind die Verbindungen unter dem Sammelbegriff Eicosanoide (griech. Eicosa = 20) zusammengefasst [40, 105].

Ihre Wirkung auf das entzündliche Geschehen ist vielfältig und beruht auf mehreren Mechanismen (Tab. 2). Als besonders inflammatorisches Agens hat sich PGE2 erwiesen, dem im Rahmen der Gelenkentzündung eine zentrale Bedeutung beizumessen ist. Viele der Arthritis-typischen Symptome wie Schmerzen und Gelenkschwellung, begleitet von allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber, stehen mit der Bildung dieses Mediators in ursächlichem Zusammenhang [16, 77]. Die Möglichkeit, die Synthese der Eicosanoide gezielt zu beeinflussen, schafft nicht nur die Voraussetzung zur Pharmakotherapie mittels NSAR [117], sondern bildet auch die Grundlage der adjuvanten Ernährungstherapie [6, 7].

Die besondere Bedeutung des Fettsäuremusters

Ausgehend von der Pathogenese der rheumatischen Arthritis eröffnen sich für die Ernährungstherapie verschiedene Ansätzen, die in Abbildung 5 dargestellt sind. Während bislang unklar ist, welche Bedeutung Lebensmittelunverträglichkeitsreaktionen im Rahmen der Erkrankung beizumessen ist [27, 58, 76, 96], kann eine Fettsäuren-modifizierte und antioxidanzienreiche Ernährung den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen [6, 7, 13, 25, 28, 48, 63, 83, 96, 121].

Wie dargestellt, führt Arachidonsäure zu einer verstärkten Synthese entzündungsfördernder Eicosanoide. Die Bildung dieser Mediatoren hängt wesentlich von zwei Faktoren ab,

• dem Arachidonsäuregehalt des Körpers,
• der enzymatischen Umsetzung der Arachidonsäure.

Der Arachidonsäurebestand des Körpers wird vornehmlich durch die Zufuhr mit der Nahrung bestimmt. Bedeutsam ist dabei, dass sich die Fettsäure ausschließlich in Lebensmitteln tierischer Herkunft findet, wobei fette Fleisch- und Wurstwaren die Hauptlieferanten sind, während z. B. magere Milchprodukte nur geringe Mengen enthalten (Tab. 3).

Grundsätzlich ist der menschliche Organismus aber auch in der Lage, selbst Arachidonsäure zu synthetisieren. Er nutzt dazu als Vorstufe die vor allem in pflanzlichen Fetten enthaltene Omega-6-Fettsäure Linolsäure (C18:2ω6). Allerdings spielt dieser Stoffwechselweg nur eine untergeordnete Rolle, weil die beteiligten Enzymsysteme eine geringe Aktivität aufweisen. Höhere Zufuhren an Linolsäure (> 10 g/d) sind sogar in der Lage, diesen Vorgang zu inhibieren, da sie die Aktivität der Δ-6-Desaturase durch Substrathemmung reduzieren und so einem Anstieg der Arachidonsäure-Konzentration entgegenwirken [3, 5, 9].

Das Ausmaß der Eicosanoidbildung aus Arachidonsäure hängt allerdings nicht nur vom Körperbestand an dieser Fettsäure ab, sondern auch von deren Umsetzung durch Cyclooxygenase und Lipoxygenase. Diese Enzyme sind nicht nur in der Lage, Arachidonsäure als Substrat zu nutzen, sondern auch die strukturell ähnliche, ebenfalls aus 20 C-Atomen aufgebaute und in Fettfischen zu findende Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA, C20:5ω3).

Wird EPA durch die beteiligten Enzyme zu Eicosanoiden umgesetzt, so entstehen hieraus auf dem Lipoxygenase-Weg die Leukotriene der 5er- Serie, auf dem Cyclooxygenase-Weg werden die Prostaglandine, Prostacycline und Thromboxane der 3er Serie gebildet. Diese Substanzen weisen im Gegensatz zu den aus Arachidonsäure gebildeten Produkten eine vergleichsweise geringe entzündungsfördernde Aktivität auf. Welche Substrate die verschiedenen Enzymsysteme umsetzen, hängt davon ab, in welcher Menge und in welcher Relation diese zur Verfügung stehen. Bei einem hohen Angebot an Arachidonsäure und einem gleichzeitig niedrigen Bestand an EPA, wird bevorzugt Arachidonsäure umgesetzt, sodass entzündungsfördernde Mediatoren entstehen.

Ist das Arachidonsäureangebot gering, das an EPA hingegen hoch, so findet vorwiegend diese Omega-3-Fettsäure Zugang zu den Enzymen [47, 49]. Dies hat zwei Konsequenzen. Zum einen entstehen, wie dargestellt, weniger entzündungsfördernde Eicosanoide. Zum anderen ist die Eicosanoidbildung insgesamt reduziert, weil EPA zwar durch die Enzyme gebunden wird, infolge der zusätzlichen Doppelbindung aber nur in geringerem Umfang metabolisiert werden kann [6]. Dieser antientzündliche Effekt einer hohen EPA-Zufuhr wird noch verstärkt, indem EPA die Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden verdrängt, so dass weniger Substrat für die Bildung der Arachidonsäurederivate zur Verfügung steht [47, 49] (Abb. 6).

Fasten und vegetarische Kostformen

Vor diesem Hintergrund wird verständlich, warum das zentrale diätetische Prinzip bei der rheumatoiden Arthritis in einer Modifikation des Fettsäuremusters liegt. Ziel ist es, das Angebot an Arachidonsäure möglichst niedrig zu halten, das an EPA hingegen zu erhöhen. Eine Reduktion der Arachidonsäurezufuhr erfordert in erster Linie eine Reduktion des Konsums an fetten Fleisch- und Wurstwaren, wohingegen die Zufuhr der pflanzlichen Omega-6- und Omega-3-Fettsäuren Linolsäure und Alpha-Linolensäure gesteigert werden sollte.

Bereits seit längerer Zeit ist bekannt, dass es auch unter totaler Nahrungskarenz zu einer Verbesserung entzündlich-rheumatischer Beschwerden kommt. In Studien, die den Einfluss eines Fastenregimes auf die klinische Symptomatik überprüften, ließ sich eine Verbesserung der Schmerzintensität nachweisen [83, 111, 112, 113, 114]. Die günstigen Effekte des Fastens dürften dabei nicht nur auf die ausbleibende Arachidonsäurezufuhr zurückgehen. Auch der Anstieg des Cortisolspiegels, wie er für den Fastenstoffwechsel typisch ist [34, 69], soll an der Vermittlung entzündungshemmender Prozesse beteiligt sein [64]. Damit in Verbindung steht die Konzentrationsabnahme bestimmter Immunzellen (CD4- und CD8-positive Zellen) und ein als günstig zu bewertender Einfluss auf die Cytokinbildung (IL-6↓; IL-4↑) [36, 69, 102]. Daneben nimmt die Darmpermeabilität ab, sodass potenzielle Nahrungsallergene den Blutstrom nicht erreichen [113]. Zudem reduziert sich die Synthese von Akute-Phase-Proteinen [36].

Von Bedeutung dürfte auch eine Beeinflussung des cerebralen Serotoninstoffwechsels und die damit in Verbindung stehende Stimmungsaufhellung sein [111]. Da der massive Eingriff in die Nahrungszufuhr die ohnehin katabole Stoffwechsellage der Patienten verstärkt [93] und die Nahrungskarenz nur kurzfristig (wenige Tage) möglich ist, sollten Fastenperioden jedoch – wenn überhaupt – nur unter ärztlicher Kontrolle und allenfalls bei übergewichtigen Patienten durchgeführt werden. Mit der Wiederaufnahme der "normalen" Nahrungszufuhr treten die Beschwerden wieder auf.

Demgegenüber sind pflanzlich ausgerichtete Kostformen auch langfristig zur Besserung des klinischen Bildes empfehlenswert [48]. Sie sind hinsichtlich ihres Fettsäuremusters ebenfalls durch eine Arachidonsäurearmut gekennzeichnet, weisen aber gleichzeitig einen hohen Anteil an Linolsäure auf. Verschiedentlich konnte – erwartungsgemäß – gezeigt werden, dass vegetarische, insbesondere vegane (rein pflanzliche) Ernährungsformen mit einer Verbesserung des Erkrankungsbildes einhergehen [45, 50, 67, 80, 85, 88]. Allerdings liegen auch gegenteilige Studienergebnisse vor, sodass die klinische Relevanz dieser Maßnahme nach wie vor kontrovers diskutiert wird [64].

Aufgrund ihrer günstigen Fettsäurerelation wird auch der mediterranen Ernährung ein günstiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf zugeschrieben [46, 110]. Sie zeichnet sich dadurch aus, dass sie pflanzliche und damit arachidonsäurearme Lebensmittel wie Gemüse, Obst und Hülsenfrüchte bevorzugt und gleichzeitig durch ihren relativ hohen Fischanteil reich an EPA ist [123].

Diätetische Bedeutung von Fischöl

Wegen der schon biochemisch zu erwartenden Wirkung von EPA auf das entzündliche Geschehen ist der gezielte Einsatz von Fischölen mit einem hohen Gehalt an dieser Fettsäure von besonderem Interesse. Wie Tabelle 4 zeigt, finden sich nennenswerte Mengen an EPA nur in einigen wenigen Fischarten. Prinzipiell ist der menschliche Organismus allerdings auch in der Lage, EPA selbst zu synthetisieren. Die hierfür erforderliche Ausgangssubstanz ist die in pflanzlichen Fetten und Ölen (besonders Raps- und Walnussöl) vorkommende Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (C18:3ω3).

Allerdings ist die Umwandlungsrate beim Menschen sehr gering und liegt vermutlich unter 10%. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die entsprechenden Enzymsysteme nicht nur eine vergleichsweise geringe Aktivität aufweisen, sondern durch die üblicherweise hohe Linolsäurezufuhr zusätzlich gehemmt ist [49, 104]. Somit wird auch verständlich, warum positive Wirkungen von Alpha-Linolensäure bei Arthritispatienten nicht nachgewiesen werden konnten [96].

Zur diätetischen Beeinflussung der rheumatoiden Arthritis haben sich hingegen Fischölpräparate mit einem hohen Gehalt an EPA bewährt. Wie Tabelle 5 zeigt, führte die Gabe von Fischölen in einer ganzen Reihe von Studien zu einer günstigen Wirkung auf klinische Parameter. Hierzu gehörte eine bessere Beweglichkeit befallener Gelenke, ein Rückgang der Morgensteifigkeit sowie eine Abnahme von Entzündungsparametern [63, 66, 72]. Andere Untersuchungen zeigten einen signifikant geringeren Bedarf an nicht-steroidalen Antiphlogistika nach Gabe von Omega-3-Fettsäuren [74, 109].

Insgesamt belegen 12 von 13 randomisierten, kontrolllierten Doppelblind-Studien positive Effekte einer Fischölsupplementierung auf mindestens zwei klinische Endpunkte [63]. Damit ist der Nutzen einer Fischölsupplementierung bei der rheumatoiden Arthritis weit besser untersucht als beispielsweise die Wirkung ganzer Kostformen. Der Einsatz von Fischölsupplementen ist dabei nicht als Ersatz einer Pharmakotherapie zu sehen, sondern dient vor allem dazu, den Bedarf an nebenwirkungsreichen Arzneimitteln zu reduzieren.

Dies deutet sich auch anhand einer neueren, allerdings nicht randomisierten und nicht plazebokontrollierten Untersuchung an 50 Patienten an. Am Ende der 12wöchigen Behandlungsphase mit einer Kombinationstherapie aus Omega-3-Fettsäuren und einem Extrakt aus Grünlippmuscheln konnten 62% der 34 Patienten, die Arzneimittel benötigten, ihre Medikamentendosis reduzieren, 13 waren in der Lage, vollkommen auf Medikamente zu verzichten [43].

Bedeutung weiterer Nahrungsfaktoren

Bei der diätetischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist nicht nur die Modifikation des Fettsäuremusters bedeutsam. So könnten die potenziell positiven Effekte vegetarisch orientierter Kostformen auch auf weitere Nahrungsmittelkomponenten zurückzuführen sein. In diesem Zusammenhang werden insbesondere Antioxidanzien diskutiert, da der chronisch-entzündliche Prozess mit einer vermehrten Bildung von freien Radikalen assoziiert ist. Inwieweit dies für die Therapie der rheumatoiden Arthritis von Bedeutung ist, wird Gegenstand des nächsten Beitrags sein. Dort finden sich auch abschließende Ernährungsempfehlungen für die Apothekenpraxis.