Toxische Glykole – wie werden Arzneimittel für den deutschen Markt geprüft?

Malediven, Pakistan, Belize, Fidschi, Laos, Irak, Kamerun, Marschallinseln, Mikronesien, Usbekistan, Kambodscha, Indonesien und Gambia – in zahlreichen Ländern weltweit sind in den Jahren 2022 und 2023 mit Ethylenglykol und/oder Diethylenglykol (EG/DEG) verunreinigte flüssige Arzneimittel identifiziert worden. Besonders häufig betroffen waren hierbei Erkältungssirupe und -suspensionen, die Wirkstoffe wie Paracetamol, Ambroxol oder Pseudoephedrin enthielten. Viele der Produkte waren explizit für Kinder vorgesehen [1 - 7].

In die Produkte gekommen sind die Kontaminanten jeweils wahrscheinlich über verunreinigte Ausgangsstoffe wie etwa Glykol, Sorbitol oder Glycerol – Ausgangsstoffe, die auch in vielen flüssigen Arzneimitteln eingesetzt werden, inklusive solcher, die in Deutschland zum Einsatz kommen.

Unbemerkt bleiben solche Verunreinigungen aber nur bei massivem Missachten der anerkannten pharmazeutischen Regeln, schreibt die Pressestelle des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf Nachfrage der DAZ: 

Und dass eben diese GMP-Regeln eingehalten werden, prüfen die zuständigen EU-Behörden bei Herstellern von in der EU zertifizierten Arzneimitteln im Rahmen regelmäßiger GMP-Inspektionen.

Prüfvorschriften im Europäischen Arzneibuch

Weiterhin verweist das BfArM darauf, dass Verfälschungen mit den toxischen Glykolen schon aus der Vergangenheit bekannt seien – bereits 1848 waren in den USA Menschen an Diethylenglykol-haltigen Sulfonamid-Präparaten gestorben [10]. Dementsprechend schreibt das Europäische Arzneibuch – dessen Anforderungen für die in Deutschland verkauften Arzneimittel grundsätzlich gelten – in verschiedenen Stoffmonographien Prüfungen auf die beiden toxischen Glykole vor.

Bereits enthalten sind solche Anforderungen und Prüfvorschriften etwa in den Stoffmonographien von Glycerol, Gycerol 85 % sowie bei Macrogolen. Nachgebessert werde aktuell bei einem weiteren Ausgangsstoff: „Die Monographie Propylenglycol wurde um entsprechende Prüfungen ergänzt und auf der letzten Sitzung der Europäischen Arzneibuch Kommission verabschiedet.“ Im Falle von Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend), sei aktuell keine gesonderte Prüfung auf EG/DEG vorgeschrieben, „aber eine Untermischung mit EG/DEG würde durch die vorgegebenen Prüfungen (Gehaltsbestimmung mit HPLC und Wassergehalt) auffallen, da die vorgegebenen Grenzen in diesem Falle nicht mehr eingehalten werden können“.

Zusätzlich müssen alle Arzneimittel auch den Anforderungen der ICH Guideline „Q3C on impurities: guideline for residual solvents“ entsprechen. Diese Anforderungen und Maßnahmen begrenzten das Risiko für Verfälschungen mit EG/DEG stark. Hinweise auf entsprechend verunreinigte Produkte in Deutschland oder der EU gibt es derzeit nicht.

^Literatur

^{[1] Medical Product Alert N°6/2022: Substandard (contaminated) paediatric medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 5. Oktober 2022. https://www.who.int/news/item/05-10-2022-medical-product-alert-n-6-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-medicines}

^{[2] Medical Product Alert N°7/2022: Substandard (contaminated) paediatric liquid dosage medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 2. November 2022. https://www.who.int/news/item/02-11-2022-medical-product-alert-n-7-2022-substandard-(contaminated)-paediatric-liquid-dosage-medicines}

^{[3] Medical Product Alert N°1/2023: Substandard (contaminated) liquid dosage medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 11. Januar 2023. https://www.who.int/news/item/11-01-2023-medical-product-alert-n-1-2023-substandard-(contaminated)-liquid-dosage-medicines}

^{[4] Medical Product Alert N°4/2023: Substandard (contaminated) syrup medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 25. April 2023. https://www.who.int/news/item/25-04-2023-medical-product-alert-n-4-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines}

^{[5] Medical Product Alert N°5/2023: Substandard (contaminated) syrup medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 19. Juli 2023. https://www.who.int/news/item/19-07-2023-medical-product-alert-n-5-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines}

^{[6] Medical Product Alert N°6/2023: Substandard (contaminated) syrup medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 7. August 2023. https://www.who.int/news/item/07-08-2023-medical-product-alert-n-6-2023--substandard-(contaminated)-syrup-medicines}

^{[7] Medical Product Alert N°8/2023: Substandard (contaminated) syrup and suspension medicines. Warnmeldung der Weltgesundheitsorganisation. 7. Dezember 2023. https://www.who.int/news/item/07-12-2023-medical-product-alert-n-8-2023--substandard-(contaminated)-syrup-and-suspension-medicines}

^{[8] Gnegel G. Weitere mit (Di-)Ethylenglykol verunreinigte Erkältungssirupe in Usbekistan identifiziert. DAZ.online am 19.Januar 2023. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2023/01/19/weitere-mit-di-ethylenglykol-verunreinigte-erkaeltungssirupe-in-usbekistan-identifiziert}

^{[9] WHO urges action to protect children from contaminated medicines. Statement der Weltgesundheitsorganisation. 23. Januar 2023. https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines}

^{[10] Moll D. WHO: 66 Kinder sterben wegen verunreinigten Erkältungssäften – was steckt dahinter? DAZ.online am 07. Oktober 2022. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2022/10/07/who-66-kinder-sterben-wegen-verunreinigten-erkaeltungssaeften-was-steckt-dahinter}