Pharmazie

Neurodegenerative Erkrankung

Antisense-Therapie schürt Hoffnung bei Chorea Huntington

Stuttgart - 15.12.2017, 09:20 Uhr

Chorea Huntington, früher auch Veitstanz genannt, ist derzeit unheilbar. Eine Antisense-Therapie scheint vielversprechend. (Foto: panithi33 /stock.adobe.com)

Ein Arzneimittel gegen Chorea Huntington – noch ist es Zukunftsmusik. Doch vielleicht rückt mit IONIS-HTTRx – aus der Pipeline von Ionis und Roche – diese Zukunft für an Chorea Huntington Erkrankte doch in greifbarere Nähe. In ersten Studien an Huntington-Patienten reduzierte die Antisense-Behandlung mit IONIS-HTTRx die Konzentration des mutierten, krankmachenden Proteins Huntingtin. Wie wirkt IONIS-HTTRx? Und verbessert der Wirkstoff auch die Progression bei Chorea Huntington?

Chorea Huntington ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sich vorwiegend im Striatum manifestiert. Früher auch unter „Veitstanz“ bekannt, hat sich mittlerweile zwar die wissenschaftliche Bezeichnung der Erkrankung etabliert – die Behandlung hingegen ist gegenwärtig noch immer suboptimal. Sie zielt auf eine symptomatische Therapie der Hyperkinesien und des Rigors ab. Chorea Huntington oder Huntington`s Disease (HD) ist nicht heilbar. Neue Arzneimittel und Therapieoptionen bei Huntington tun Not – einen vielversprechenden Ansatz verfolgen Wissenschaftler um Sarah J. Tabrizi vom University College London (UCL). In einer ersten, am Menschen durchgeführten Phase-1/2a-Studie, erzielten sie mittels einer Antisense-Therapie mit IONIS-HTTRx hoffnungsvoll stimmende Erfolge.

Grundlagen der Huntington Disease

Was läuft schief bei Chorea Huntington? Wo reguliert der Körper falsch, dass letztlich die tödliche Krankheit entsteht? Das – zumindest in groben Zügen – zu verstehen, ist Voraussetzung, um auch den Angriffspunkt eines potenziellen Arzneimittels und die positiven Effekte durch eine Antisense-Therapie mit IONIS-HTTRx nachzuvollziehen.

Die Erkrankung Chorea Huntington

Chorea Huntington wird durch ein bestimmtes Protein, Huntingtin, ausgelöst. Der für Huntingtin codierende Genabschnitt findet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4. Von Bedeutung bei der Pathophysiologie der Huntington Disease ist eine repetitive Sequenz des Basentripletts CAG in diesem Genabschnitt. Gesunde Menschen weisen 16 bis 20 Wiederholungen an CAG auf, während Huntington-Patienten 40 CAG-Sequenzen haben. Was passiert mit Menschen, die 21 bis 39 CAG-Wiederholungen zeigen? Klinisch unauffällig bleiben diese bis zu 35 CAG-Sequenzen. Menschen mit einer Anzahl von 36 bis 39 CAG-Wiederholungen nehmen eine Zwischenstellung ein. Denn eine definitive Vorhersage, ob die Erkrankung Huntington ausbricht oder nicht, lässt sich nicht treffen. Gesichert ist, dass eine höhere Anzahl repetitiver CAG-Sequenzen, den Ausbruch von Chorea Huntington beschleunigt. Bei Patienten mit 60 CAG-Wiederholungen manifestiert sich Huntington bereits im Jugendalter.

Mutiertes Huntingtin enthält zu viele Glutaminreste

CAG codiert für die Aminosäure Glutamin. Somit besitzt das mutierte Huntingtin mehr Glutamin-Reste als das „gesunde“ Protein. Eine hohe Huntingtin-Expression der mutierten Variante führt zu amyloidähnlichen Ablagerungen. Diese dadurch ausgelösten neurodegenerativen Effekte betreffen vorwiegend die GABA-ergen Bahnen vom Striatum zum Globus pallidus, der wiederum zum Thalamus projiziert. In der Folge kommt es zunächst zu einer Überaktivierung des Thalamus mit überschießenden Bewegungen (Hyperkinesien), in langer Konsequenz jedoch zur Bewegungsarmut und Starre (Rigor).

Huntington: dominant vererbt und nicht heilbar

Chorea Huntington wird autosomal-dominant vererbt. Bei einem homozygoten Elternteil, erkrankt das Kind zu 100 Prozent. Ist ein Elternteil lediglich heterozygot, hat das Kind eine Chance von 50 Prozent, gesund zu bleiben. Tragen beide Elternteile eine heterozygote Mutation, wird auch das Kind zu 75 Prozent an Chorea Huntington leiden.

Bei den meisten Patienten manifestiert sich die Erkrankung im Alter zwischen 30 und 40 Jahren, sie verläuft häufig innerhalb von 15 Jahren tödlich. Die Patienten leiden neben Bewegungsstörungen an psychischen Störungen und in späteren Stadien an Demenz.