Wenn MS-Patienten Natalizumab absetzen müssen

Das seit 2006 in der EU zugelassene Natalizumab (Tysabri^®) hilft Menschen mit schubförmig remittierender multipler Sklerose (RRMS). Allerdings erhöht der hocheffektive Antikörper das Risiko, dass Patienten unter der Therapie eine progressive multifokale Leukenzephalopathie entwickeln – eine opportunistische und teils lebensbedrohliche Infektion (s. Kasten „Progressive multifokale Leukenzephalopathie unter Natalizumab“). Was dann? Auf welche Therapie können Patienten wechseln, wenn sie Natalizumab stoppen müssen?

Dimethylfumarat, Fingolimod oder Ocrelizumab?

Im Juni 2023 veröffentlichte eine internationale Forschergruppe Ergebnisse einer multizentrischen, retrospektiven Kohortenstudie im Fachjournal „JAMA Neurology“ [1]. Sie hatten bei Patienten mit RRMS untersucht, welche Anschlussbehandlung am wirksamsten ist: Dimethylfumarat (Tecfidera^®), Fingolimod (Gilenya^®) oder der B-Zell-depletierende Anti­körper Ocrelizumab (Ocrevus^®). Dazu berücksichtigten die Wissenschaftler im Zeitraum von Juni 2010 bis Juli 2021 1386 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 41,3 Jahren und einem Frauenanteil von 71%. Sie hatten Natalizumab für mindestens sechs Monate angewendet, wurden nach Absetzen innerhalb von drei Monaten auf Dimethylfumarat (138 Patienten; 9,9%), Fingolimod (823 Patienten; 59,4%) oder Ocrelizumab (425 Patienten; 30,7%) umgestellt und führten die neue Behandlung für wenigstens sechs weitere Monate durch. Patienten, die im vorangegangenen Jahr mehr Schübe erlitten hatten, erhielten eher Fingolimod, gefolgt von Ocrelizumab und Dimethylfumarat.

Als primären Endpunkt definierten die Studienautoren die jährliche Schubrate (annualized relapse rate, ARR) und die Zeit bis zum ersten Schub. Dabei galt als Schub, wenn die Patienten neue oder wiederkehrende neurologische Symptome zeigten, die für mindestens 24 Stunden anhielten und sich nicht auf eine Infektion oder Fieber zurückführen ließen. Als sekundäre Endpunkte interessierten sich die Wissenschaftler dafür, ob sich die bereits bestehende Behinderung der Patienten – gemessen an der EDSS-Skala (Expanded Disability Status Scale) – mit der neuen Therapie verbesserte oder verschlechterte und ob die Patienten die Behandlung ganz beendeten (s. Kasten „Was ist die EDSS-Skala?“).
 

Ergebnisse: Schubrate unter Ocrelizumab am kleinsten

Die jährliche Schubrate lag in der Ocrelizumab-Gruppe bei 0,06. Unter Fingolimod und Dimethylfumarat war sie mit 0,26 beziehungsweise 0,27 signi­fikant höher als unter einer Ocrelizumab-Therapie (ARR-Ratio = 4,33 bzw. 4,50). Ähnlich positive Ergebnisse zugunsten des B-Zell-depletierenden Antikörpers berichten die Studienautoren auch, wenn es um das Risiko des ersten Schubs nach Therapiewechsel geht: Patienten, die Fingolimod oder Dimethylfumarat einnahmen, hatten ein signifikant höheres Risiko, einen ersten Rückfall zu erleiden, als Patienten, die Ocrelizumab-Infusionen erhielten, und zwar ein 4- beziehungsweise 3,7-mal höheres (Hazard Ratio [HR] = 4,02 bzw. 3,70). Keinen signifikanten Unterschied bei der jährlichen Schubrate oder dem ersten Schub nach Therapieumstellung scheint es hingegen zu machen, ob die Patienten Fingolimod oder Dimethylfumarat erhalten.

Behinderungsprogression oder gar -verbesserung?

Wie wirkten sich die neuen Therapien auf den Behinderungsgrad der Patienten aus? Auch hier punktet Ocrelizumab, denn: Die Einnahme von Fingolimod ging verglichen mit Ocrelizumab mit einem um 49% höheren Risiko einher, dass die Behinderung fortschreitet (HR = 1,49; 95%-Konfidenzintervall [KI] = 1,07 bis 2,07]). Da nur wenige Patienten die Kriterien für eine Behinderungsprogression unter Dimethyl­fumarat erfüllten, werteten die Studienautoren dieses Patientenkollektiv nicht aus. Keinen Unterschied zwischen der Behandlung mit Ocrelizumab und Fingolimod gab es zudem bei den bestätigten Raten für die Verbesserung der Behinderung (HR = 1,01).

Warum brachen Patienten ihre neue Behandlung ab?

Den Studienautoren zufolge beendeten die auf Fingolimod und Dimethyl­fumarat umgestellten MS-Patienten ihre Behandlung hauptsächlich aufgrund fehlender Wirksamkeit: 137 von 285 Patienten (48%) und 16 von 51 Patienten (31%). Kam es unter Ocrelizumab zu einem Therapieabbruch, waren vor allem Nebenwirkungen der Grund (11 von 31 Patienten; 35%). Insgesamt war die Abbruchrate unter Fingolimod und Dimethylfumarat 2,57-mal beziehungsweise 4,26-mal höher als unter Ocrelizumab (HR = 2,57; 95%-KI = 1,74 bis 3,80 und HR = 4,26; 95%-KI = 2,65 bis 6,84). Patienten mit Fingolimod-Therapie behielten verglichen mit Patienten unter Dimethylfumarat ihre Behandlung eher bei, die Abbruchrate war um 40% geringer (HR = 0,60; 95%-KI = 0,44 bis 0,84).

Insgesamt bewerten die Studienautoren bei RRMS-Patienten den Wechsel von Natalizumab auf Ocrelizumab positiver als auf Fingolimod oder Dimethylfumarat aufgrund signifikant weniger Schüben pro Jahr, einer längeren Zeit bis zum ersten Schub nach Therapiewechsel, einer geringeren Therapieabbruchrate sowie einer geringeren Behinderungsprogression unter Ocrelizumab. Ihre Studie könne damit bei der Auswahl einer krankheitsmodifizierenden Natalizumab-Folgebehandlung helfen, erklären die Autoren.

Dennoch sind sich die Wissenschaftler auch den Schwächen ihrer Forschungs­arbeit bewusst. So sei seit der Markteinführung von Ocrelizumab im Jahr 2018 die Zahl der Patienten, die auf Dimethylfumarat oder Fingolimod umgestellt wurden, „drastisch“ zurückgegangen. Es fehlten somit ­ausreichend Patientendaten für die zeitgleiche Anwendung der drei ­Behandlungsoptionen. |