Neue Wirkstoffe gegen Glaukom

In letzter Zeit hat es im Bereich der medikamentösen Glaukomtherapie kaum Entwicklung gegeben, konstatierte Prof. Dr. med. Lutz E. Pillunat, Direktor der Augenklinik am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) in Berlin. Die letzte Neueinführung, die des Prostaglandin-Analogons Tafluprost (z. B. Taflotan^®), erfolgte bereits 2008. Dagegen rechnet man für die kommenden Jahre mit einigen neuen Medikamenten zur Behandlung von Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck (intraokularer Druck, IOD). Mehrere Substanzen, die den Wirkstoffgruppen der Rho-Kinase-Inhibitoren, der selektiven Adenosin-Mimetika und der NO-freisetzenden Prostanoide angehören, befinden sich derzeit in der Pipeline. Darüber hinaus könnten wirkstoffhaltige Implantate im Auge die Therapie bereichern.

Rho-Kinase-Inhibitoren (RKI)

Rho-Kinasen sind eine Familie von Serin-Threonin-Kinasen, die andere Enzyme durch Phosphorylierung aktivieren können. Sie spielen bei vielen physiologischen Prozessen eine Rolle als Signalüberträger, z. B. bei der Kontraktion glatter Muskelzellen.

Bisher nahm man an, dass der Kammerwasserabfluss am Auge reguliert wird, indem der Ziliarmuskel (im Ziliarkörper) die Weite des Trabekelnetzwerkes (TNW) variiert (Abb. 1). Mittlerweile fand man heraus, dass auch die TNW-Zellen selbst kontraktile Eigenschaften besitzen und daher durch Rho-Kinasen bzw. deren Hemmer beeinflusst werden können.

Der Wirkungsmechanismus der Rho-Kinase-Inhibitoren (RKI) am Auge beruht nicht nur auf der Erhöhung des Kammerwasserabflusses durch das Trabekelnetzwerk, sondern außerdem auf einer Reduktion der Kammerwasserbildung durch Blockade eines Noradrenalin-Transporters. Außerdem senken sie den episkleralen Venendruck, der bei Gesunden etwa die Hälfte zum Augeninnendruck beiträgt. Die Besonderheit der RKI besteht darin, dass sie unabhängig vom Ausgangs-IOD, also auch bei niedrigem Druck, wirken. Dies macht sie zu idealen Kandidaten für die Therapie des ­Normaldruckglaukoms. Auch bei dieser Glaukomform, bei der die IOD-Werte im Normalbereich bis etwa 21 mmHg liegen, ist eine Drucksenkung notwendig – auf einen individuellen Zielwert.

Derzeit werden in Japan, den USA und Europa sieben neue RKI klinisch geprüft. Am weitesten ent­wickelt ist Netarsudil (vorgesehener Handelsname in den USA: Rhopressa^TM), mit dessen Zulassung 2017 gerechnet wird. Dieser RKI wird auch in Kombination mit dem Prostaglandin-Analogon Latano­prost in Phase III geprüft (vorgesehener Handelsname Rocklatan^TM). Als Monotherapie war Netarsudil etwas schwächer wirksam als Latanoprost. In einer Kurzzeitstudie mit 300 Patienten hatte die Kombination mit Latanoprost einen stärkeren Effekt als die beiden Einzelsubstanzen.

Selektive Adenosin-Mimetika

Trabodenoson (INO-8875) wird derzeit in Phase II klinisch geprüft. Es handelt sich um einen selektiven Adenosinrezeptor-Agonisten, der durch die Bindung an den Subtyp A₁ in TNW-Zellen deren Metabolismus erhöht. Dies soll den Abfluss des Kammerwassers über das Trabekelnetzwerk verbessern. In bisherigen Untersuchungen wirkte Trabodenoson bei zweimal täglicher Gabe ähnlich stark druck­senkend wie Prostaglandin-Analoga. Bei längerer Gabe (über zwei bis drei Wochen) wirkte die Substanz noch stärker.

NO-freisetzende Prostanoide

Aus der Gruppe der Prostanoide befindet sich beispielsweise ein NO-freisetzendes Prostaglandin-F_2α-Analogon (Latano­prostene Bunod) in der Entwicklung. Nach intraokularer ­Gabe wird es in der Hornhaut rasch zu Latanoprost und ­Butandiol-mononitrat ­metabolisiert. Es kommt zu einem ­dualen Effekt: Während Latanoprost den uveoskleralen Abfluss steigert, ­erhöht Butandiol-mononitrat den ­NO-Gehalt im Trabekelnetzwerk und Schlemm’schen Kanal und steigert über die daraus folgende Muskelrelaxation den trabekulären Abfluss. In klinischen Studien war Latanoprostene Bunod dem Betablocker Timolol gleichwertig oder überlegen.

Neue Applikationsformen für mehr Adhärenz

Die Adhärenz von Glaukompatienten bezüglich ihrer topischen Medikamente lässt stark zu wünschen übrig. Wie zahlreiche Untersuchungen zeigen, wenden mehr als die Hälfte von ihnen die verordneten Augentropfen nicht oder nicht regelmäßig an, oder sie ­lösen nach wenigen Monaten ihre ­Rezepte nicht mehr ein. Es gibt daher zahlreiche Überlegungen, wie diese unbefriedigende Situation verbessert werden kann. Eine Möglichkeit wären wirkstoffhaltige Implantate, die beispielsweise in die vordere Augenkammer (intrakameral) oder in die Tränenwege (intrakanalikulär) eingebracht werden. Bisherigen Untersuchungen zufolge können derartige Implantate über vier bis sechs Monate eine den Augentropfen vergleichbare Druck­senkung bewirken (s. Tab. 1). |