PEG - das Multitalent

Polyethylenglykol in der Rezeptur

Von Heiko Schiffter-Weinle | Polymere spielen in vielen Bereichen unseres täglichen Lebens eine wichtige Rolle und sind auch aus der Pharmazie und Medizin heute nicht mehr wegzudenken. Eines der wohl bekanntesten Polymere mit vielfältigen pharmazeutischen Einsatzbereichen ist das Polyethylenglykol, kurz PEG, das in der Pharmazie auch häufig als „Macrogol“ bezeichnet wird.

Herstellung und Chemie

Polyethylenglykol (Synonyme: PEG, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen, Macrogol) ist ein denkbar einfacher aliphatischer Polyether mit der allgemeinen Summenformel C2nH4n+2On+1. Eine linear gebaute PEG-Kette hat als Grundeinheit das Monomer (−CH2−CH2−O−) mit einer relativen Molekülmasse von 44. Dementsprechend ergibt sich die Molekülmasse der Polyethylenglykole aus dem Polymerisationsgrad multipliziert mit der Molekülmasse der Grundeinheit plus der Molekülmasse von Wasser. PEG kann aus Ethylenoxid über verschiedene ringöffnende Polymerisationsmechnismen synthetisiert werden. Im industriellen Maßstab wird meist die anionische Variante mit Natrium- oder Kaliumhydroxid als Initiator verwendet, da diese eine gute Kontrolle der Struktur und des Molekulargewichts mit niedrigem Polydispersitäts-Index ermöglicht [1]. Hat das Polymer ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 200 g/mol bis 35.000 g/mol, so hat sich im pharmazeutischen Sprachgebrauch die Bezeichnung Polyethylenglykol bzw. Macrogol etabliert. Polymere mit höherem Molekulargewicht werden meist als ­Polyethylenoxid, abgekürzt PEO, bezeichnet.

Eigenschaften von Polyethylenglykol

Der Bezeichnung Polyethylenglykol oder Macrogol ist meist eine Kennzahl angefügt, die die mittlere Molekülmasse des Polymers angibt. Der Aggregatzustand und die spezifischen Eigenschaften hängen stark mit der Größe des PEG-Moleküls zusammen. So sind Macrogol 200, 300 und 400 bei Raumtemperatur klare, farblose, hygroskopische Flüssigkeiten. Macro­gol 600 hat aufgrund eines Schmelzbereiches von 15 bis 25 °C bei Raumtemperatur schon eine pastenartige Konsistenz. Bei einer Molekülmasse von 1000 und größer handelt es sich um Festsubstanzen. Die Hygroskopizität nimmt mit steigendem Molekulargewicht ab. Für Macrogol 1500 wird keine Hygroskopizität mehr beschrieben [2]. Tabelle 1 enthält eine Übersicht über die im europäischen Arzneibuch aufgeführten Macrogole einschließlich ihrer physikalischen Eigenschaften.

Tab. 1: Eigenschaften, Erstarrungstemperatur und dynamische Viskosität der Macrogole gemäß Europäischem Arzneibuch Ausgabe 8.0 [2].
Macrogol-Typ Erstarrungs-temperatur(°C) dynamische Viskosität(mPa × s) dynamische Viskosität 50%ige Lösung bei 20 °C (mPa × s) Aussehen
300 – 20 bis – 10* 80 bis 105 klare, viskose, farblose bis fast farblose, hygroskopische Flüssigkeit
400 4 bis 8* 105 bis 130
600 15 bis 25 15 bis 20
1000 35 bis 40 22 bis 30 weiße bis fast weiße, hygroskopische, feste Substanz von wachs- oder paraffinartigem Aussehen
1500 42 bis 48 34 bis 50 weiße bis fast weiße, feste Substanz von wachs- oder paraffinartigem Aussehen
3000 50 bis 56 75 bis 100
3350 53 bis 57 83 bis 120
4000 53 bis 59 110 bis 170
6000 55 bis 61 200 bis 270
8000 53 bis 62 260 bis 510
20.000 mindestens 57 2700 bis 3500
35.000 mindestens 57 11.000 bis 14.000

*: Werte nicht in der Ph.Eur.-Monographie angegeben. Siehe Quelle [10]

Macrogol 200 ist im Europäischen Arzneibuch nicht aufgeführt. Die Macrogol-Typen 300, 400 und 600 sind mischbar mit Wasser. Die Macrogol-Typen 1000 bis 35.000 sind sehr leicht löslich in Wasser.

Eine der besonderen Eigenschaften der niedermolekularen Polyethylenglykole ist deren erstaunliche Wasserlöslichkeit. Sie sind in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar. Mit steigender Molekülmasse nimmt diese Wasserlöslichkeit ab, jedoch selbst bei einem Molekulargewicht von 35.000 g/mol können bei Raumtemperatur noch 50%ige wässrige Lösungen hergestellt werden. Die gute Wasserlöslichkeit des Polyethylenglykols ist in der Pharmazie bekannt, verwundert bei genauem Betrachten allerdings doch ein wenig. Geht man entsprechend Abbildung 1 die Reihe aliphatischer Polyether-Strukturen durch, so sind Polymethylenoxid, Polypropylenoxid oder auch Polytrimethylenoxid nicht wasserlöslich. Ausnahmen bilden nur einige niedermolekulare Oligomere dieser Verbindungen. Lediglich Polyethylenglykol zeigt eine gute Wasserlöslichkeit, die auf den Abstand der sich wiederholenden Sauerstoffatome zurückzuführen ist. Dieser Abstand entspricht in etwa dem Abstand der Sauerstoffatome in flüssigem Wasser. Dadurch ist die Bildung eines ausgedehnten Wasserstoffbrücken-Netzwerks zwischen der PEG-Kette und den Wassermolekülen möglich, was eine sehr effektive Hydrathülle ergibt [3]. Im Polypropylenoxid (PPO), das den gleichen Abstand der Sauerstoffmoleküle in der Polymerkette aufweist, ist durch die herausragende Methyl-Gruppe die Anlagerung der Wassermoleküle gestört. Dadurch verhält sich Polypropylenoxid wesentlich lipophiler, was bei den amphiphilen Poloxameren, den Block-­Co-Polymeren der Struktur PEO-PPO-PEO, ausgenutzt wird.

Abb. 1: Beispiele für aliphatische Polyether-Strukturen [3]

Polyethylenglykol in pharmazeutischen Darreichungsformen

Polyethylenglykol wird vor allem als pharmazeutischer Hilfsstoff bei der Formulierung flüssiger, halbfester und fester Darreichungsformen eingesetzt. Die flüssigen Polyethylenglykole 200, 300 und 400 werden in teils hoher Konzentration als Co-Solventien in wässrigen Parenteralia zur Formulierung schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe verwendet. Für Macrogol 300 sind zum Beispiel Konzentrationen von bis zu 50% in intramuskulären Injektionen und bis zu 65% in intravenösen Injektionen und Infusionen in der Inactive Ingredient Database der FDA (Food and Drug Administration) beschrieben.

Verwendung als Wirkstoff

Polyethylenglykole finden in Pharmazie und Medizin als Wirkstoff und Hilfsstoff Verwendung. Macrogol 3350 und Macrogol 4000 werden zur Darmentleerung vor diagnostischen Untersuchungen und zur symptomatischen Behandlung von Verstopfungen angewendet. Aufgrund der zahlreichen polaren Sauerstoffatome in der Molekülstruktur können Macrogol 3350 und Macrogol 4000 viele Wassermoleküle mit hoher Affinität binden. Da beide Macrogol-Typen nicht resorbiert werden, kommt es durch die Wasseranlagerung an das Molekül zu einer Stuhlvergrößerung und somit zur abführenden Wirkung. Die Darreichungsform ist meist ein Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, seltener ein Konzentrat oder die bereits trinkfertige Lösung. In den Formulierungen wird Macrogol häufig mit Salzen wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Natriumhydrogensulfat kombiniert, gegebenenfalls können auch Aromen enthalten sein.

­Neben der Verwendung in Parenteralia werden die flüssigen Macrogole, insbesondere Macro­gol 400, als nicht-wässriges Lösemittel in Weichgelatinekapseln eingesetzt [5]. Das feste Macrogol 6000 wird gern als wasserlösliche Suppositorien-Grundlage verwendet. Da Macrogol 6000 einen Schmelzbereich zwischen 55 bis 60 °C hat, wird der Arzneistoff mit dem Auflösen der Grundlage freigesetzt, und nicht, wie von den Lipid-Grundlagen bekannt, durch Schmelzen bei Körpertemperatur. Durch Zusatz von Macrogolen mit niedrigerem Molekulargewicht können die mechanische Festigkeit und das Auflöseverhalten variiert werden. Bekannt ist zum Beispiel eine Zusammensetzung bestehend aus 50% PEG 6000 und 50% PEG 1000 mit 10 bis 15% Wasser [6]. Macrogol-Suppositorien zeigen beim Erstarren eine Volumenkontraktion mit einer starken Schrumpfung von 7%. Während der Lagerung nimmt die Kristallinität zu und es kommt zur Nachhärtung [7].

Granulate, Tabletten und Coatings

Auch bei der Herstellung von Tabletten werden Polyethylenglykole in ganz unterschiedlichen Funktionen eingesetzt. Macrogole mit höherem Molekulargewicht werden als Bindemittel in der Lösungs- und Schmelzgranulation zur Herstellung von Tabletten und Brausetabletten sowie als Einbettungsmittel in der Schmelzextrusion verwendet [6]. Gerade in der Schmelzextrusion werden auch die hochmolekularen Polyethylenoxide mit mittleren Molekülmassen von 1.000.000 bis 7.000.000 g/mol als Einbettungsmaterial eingesetzt, wenn zum Beispiel verzögert freisetzende (sustained release, SR) Matrixtabletten oder missbrauchserschwerende Tablettenformulierungen hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Brause- und Lösungstabletten werden in der Regel Hilfsstoffe eingesetzt, die in Wasser komplett in Lösung gehen. Aus diesem Grund werden hier bei der Tablettierung gerne Macrogole mit einer Molekülmasse ≥ 6000 als wasserlösliches Schmiermittel gewählt. Auch in Film-Coating-Prozessen spielen Polyethylenglykole, meist Macrogol 6000 oder 8000, als Filmüberzüge oder hydrophiles Poliermittel eine wichtige Rolle. Die niedermolekularen Macrogole werden hingegen meist als Weichmacher in Konzentrationen von 5 bis 30% (bezogen auf die Menge an eingesetztem Coating-Polymer) verwendet oder dienen dazu, die Permeabilität des entstehenden Films zu erhöhen. So kann die Freisetzung gesteuert werden [8].

Pegylierung von Peptiden und Proteinen

Eine besondere Aufgabe kommt Polyethylenglykol auch bei den sogenannten pegylierten Wirkstoffmolekülen zu. Als Pegylierung wird die kovalente Verknüpfung monofunktioneller PEG-Ketten mit Wirkstoffen (meist Peptiden oder Proteinen) bezeichnet. Gängige Verknüpfungsstellen am Protein sind hierbei die Epsilon-Aminogruppe der Lysin-Seitenkette oder die N-terminale Aminogruppe des Proteinrückgrats [4]. Bevorzugt wird Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 20 bis 40 kDa und einem Polydispersitätsindex von kleiner 1,1 eingesetzt [1]. Vorrangiges Ziel der Pegylierung ist es, die pharmakokinetischen Eigenschaften der Peptid- oder Protein-Moleküle zu verändern. Viele parenteral verabreichte Peptide oder Proteine mit niedrigem Molekulargewicht haben eine kurze Eliminationshalbwertszeit, da sie meist in der Niere intensiv glomerulär filtriert werden. Durch Konjugation der Polypeptidkette mit Polyethylenglykol können das Molekulargewicht und der hydrodynamische Radius vergrößert und die Nierengängigkeit verringert werden. In der Regel führt das zu einer Zunahme der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zur nicht pegylierten Variante. Doch nicht nur Wirkstoffe, auch Wirkstoffträger wie Liposomen können pegyliert werden, um die Elimination aus der systemischen Zirkulation zu verlangsamen.

Macrogol-Salben

Neben den genannten vielfältigen Einsatzbereichen ist Polyethylenglykol auch integraler Bestandteil vieler Salben und Cremes. Lipidfreie hydrophile Salben werden meist aus Mischungen flüssiger und fester Polyethylenglykole hergestellt. Das bekannteste Beispiel ist sicher die Macrogol-Salbe DAC, die aus gleichen Teilen Macrogol 300 und Macrogol 1500 besteht. Die Bestandteile werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad bei 60 °C gemischt und anschließend bis zum Erkalten gerührt. Bei der Kristallisation ordnen sich die Moleküle des Macrogol 1500 gestreckt parallel zueinander an, so dass die endständigen OH-Gruppen in periodisch auftretenden Ebenen zum Liegen kommen. In diese Bereiche lagern sich die kurzkettigen Moleküle des flüssigenMacrogol 300 ein und verleihen so dem System eine salbenartige Konsistenz. Macrogol-Salben können ebenso wie Vaseline als Isogel bezeichnet werden [9].

Macrogol-Salben sind hydrophil und mit Wasser mischbar. Sie können allerdings nur eine begrenzte Menge Wasser aufnehmen, bevor sie sich aufgrund der vollständigen Mischbarkeit verflüssigen. Wird ein Wassergehalt > 10% angestrebt, so müssen gerüstbildende Zusätze wie Cetylalkohol oder Cetylstearylalkohol in Konzentrationen von 1 bis 5% zugegeben werden [7]. Auf der Haut haben Macrogol-Salben keinen Okklusionseffekt, sondern wirken aufgrund ihrer osmotischen Aktivität austrocknend auf die Haut. Dieser Effekt kann genutzt werden, um Wunden auszutrocknen und die Wundsekretaufnahme zu steigern. Deshalb werden Macrogol-Salben sehr gerne als Grundlage für antiseptische und antimykotische Salben verwendet.

Macrogol-Salben haben hervorragende Lösungseigenschaften und können zahlreiche Wirkstoffe in hoher Konzentration molekulardispers aufnehmen. Dies hat den entscheidenden Vorteil, dass während der Lagerung in der Regel nicht die Gefahr der Rekristallisation des Wirkstoffes und des anschließenden Kristallwachstums besteht. Die gute Löslichkeit bedeutet im Umkehrschluss allerdings eine hohe Affinität der Wirkstoffmoleküle zur Grundlage, wodurch der Verteilungskoeffizient zur Haut ungünstig beeinflusst wird, der für die Diffusion und die Penetrationsgeschwindigkeit von entscheidender Bedeutung ist [9].

Polyethylenglykol in nicht-ionischen Tensiden

Wenn es der Trivialname auch häufig nicht verrät, so ist in vielen pharmazeutisch verwendeten nicht-ionischen Tensiden Polyethylenglykol integraler Bestandteil der Molekülstruktur. Tenside, auch als Surfactants (surface-active agents) bezeichnet, haben im Allgemeinen einen hydrophilen und einen lipophilen Molekülteil. Der hydrophile Teil kann anionisch, kationisch oder nicht-ionisch sein. Der lipophile Molekülteil besteht meist aus langkettigen Alkyl-Resten wie Fettalkoholen oder Fettsäuren. Nicht-ionische Tenside besitzen keine dissoziierbaren funktionellen Gruppen. Bei ihren polaren Gruppen handelt es sich meist um Hydroxy-Gruppen oder eben um Polyethylenglykol. Die PEG-Kette ist über eine Ester- oder Ether-Bindung an den lipophilen Molekülteil gebunden. Die Eigenschaften der Tenside ergeben sich in Abhängigkeit der Größe der einzelnen Molekülteile. Bei gleichbleibendem lipophilen Anteil steigt der HLB-Wert (HLB – Hydrophilic-Lipophilic Balance) mit zunehmender Länge des PEG-Blocks, das heißt das Tensid verhält sich zunehmend hydrophiler. Nicht-ionische Tenside mit einem HLB-Wert von 3 bis 6 werden als Emulgatoren für Wasser-­in-Öl(W/O)-Emulsionen verwendet, Tenside mit HLB-Wer-ten von 8 bis 18 werden als Emulgatoren für Öl-in-Wasser(O/W)-Emulsionen eingesetzt. In dieser Funktion finden sich auch in vielen halbfesten Emulsionszubereitungen nicht-ionische Emulgatoren mit Polyethylenglykol im Molekül wieder. Abbildung 2 zeigt eine Übersicht über gängige nicht-ionische Emulgatoren mit PEG-Ketten.

Abb. 2: Beispiele für nicht-ionische Emulgatoren mit Polyethylenglykol-Anteil, die häufig in der Individualrezeptur vorkommen. Die Zahl in der Substanzbezeichnung gibt den Ethoxylierungsgrad an.

Polyethylenglykol in der Rezeptur

Auch in der Individualrezeptur in der Apotheke gibt es eine Reihe von Salben- und Cremezubereitungen, die Macrogol oder nicht-ionische Tenside mit Polyethylenglykol-Anteil enthalten. Bei der Verarbeitung dieser Inhaltsstoffe ist es besonders wichtig, auf mögliche Instabilitäten und Inkompatibilitäten zu achten. Polyethylenglykole neigen durch Autoxidation zur Etherperoxid-Bildung, begünstigt durch den Einfluss von höheren Temperaturen, Licht und metallischen Verunreinigungen. Ein Zusatz von Chelatbildnern und/oder Antioxidanzien kann sinnvoll sein [10]. Daneben sind gerade die niedermolekularen Macrogole hygroskopisch, was sich bei einer Wasseraufnahme von mehr als 5% negativ auf die Konsistenz der Zubereitung auswirken kann [11]. Aus diesem Grund sind Macrogole und Macrogol-Zubereitungen in dicht verschlossen Gefäßen unter Lichtausschluss zu lagern.

Obwohl Polyethylenglykole hervorragende Lösungseigenschaften für Wirkstoffe haben und die nicht-ionischen PEG-Tenside als effektive Emulgatoren in vielen Grundlagen eingesetzt werden, zeigen sie häufig Inkompatibilitäten mit einer ganzen Reihe von Wirk- und Hilfsstoffen. Diese Tatsache gilt es vor allem im Rahmen der Plausibilitätsprüfung in der Apotheke zu beachten. Ursache der Inkompatibilitäten können die endständigen Hydroxy-Gruppen oder die hohe Elektronendichte am Ether-Sauerstoff sein [10].

Macrogolglycerolricinoleat

Ein bekanntes nicht-ionisches Tensid und Solubilisierungsmittel ist das Macrogolglycerolricinoleat (Synonym: Polyoxyethylen-35-Rizinusöl), das in der Rezeptur vor allem unter dem früheren Markennamen Cremophor® EL (heute Kolliphor® EL) bekannt ist. Macrogolglycerolricin­oleat wird durch Reaktion von Rizinusöl mit Ethylenoxid gewonnen. Es handelt sich hier, wie auch bei den anderen polyoxyethylierten Glycerolfettsäureestern des europäischen Arzneibuchs, um ein komplexes Produktgemisch. Hauptbestandteile sind Triricinolester von ethoxyliertem Glycerol und daneben in kleineren Mengen Macrogolglycerol­ricinoleat sowie deren Derivate mit ethoxylierter 12-Hydroxyricinolsäure [10, 15].

Strukturformel des Triricinolesters von ethoxyliertem Glycerol bzw. des Derivats mit ethoxylierter 12-Hydroxyricinolsäure

Bei der Verarbeitung von oxidationsempfindlichen Wirkstoffen ist zunächst die Peroxid-Bildung unter Sauerstoff- und Lufteinwirkung zu beachten. Hier empfiehlt sich der Zusatz von Antioxidanzien zur Rezeptur, um die Oxidation und die damit meist verbundene Inaktivierung des verarbeiteten Wirkstoffes zu verhindern. Ein bekanntes Beispiel aus der Praxis ist die Dithranol-Macrogolsalbe NRF. Dithranol ist oxidationsempfindlich und wird durch den Einfluss von Licht, Sauerstoff oder die vorhandenen Peroxide unter Braunfärbung zersetzt. Zur Stabilisierung, das heißt dem Schutz vor Oxidation, wird Salicylsäure in einer Konzentration von 3% zugesetzt [12].

Eine weitere kritische Inkompatibilität der Macrogole und Macrogol-haltigen nicht-ionischen Emulgatoren ist die Interaktion von phenolischen Wirk- und Hilfsstoffen mit dem Ether-Sauerstoff des Polyethylenglykols durch Wasserstoffbrückenbindungen [13]. Hierbei handelt es sich zwar nur um eine schwache Bindung, sie reicht jedoch aus, um die Wirkungsweise des Emulgators nachhaltig zu stören. In der Folge kommt es zur Dehydratisierung und dem Ausfällen des Emulgators, was häufig zum Brechen der Emulsionszubereitung führt. Deshalb sollte grundsätzlich die Kombination von phenolischen Komponenten und Macrogol-Derivaten vermieden werden. Eine Liste von Wirkstoffen und Konservierungsmitteln mit phenolischer Struktur, die in der Rezeptur eine Rolle spielen, findet sich in der gängigen Literatur zum Plausibilitäts-Check gemäß § 7 der Apothekenbetriebsordnung [14]. |

Literatur

[1] Dingels C et al. Die vielen Gesichter des Poly(ethylenglykol)s. Chemie Unserer Zeit 2011;45:338–349

[2] European Pharmacopeia 8.0. Macrogols 2013:1444;2665–2667

[3] Kjellander R et al. Water structure and changes in thermal stability of the system poly(ethylene oxide)-water. J. Chem.Soc., Farady Trans. 1981;77(1):2053–2077

[4] Veronese FM. Peptide and protein PEGylation. Biomaterials 2001;22:405–417

[5] US Food and Drug Administration. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)

[6] Schmidt PC et al. Pharmazeutische Hilfsstoffe. Govi Verlag, Eschborn, 2013:275–277

[7] Fahr A. Voigt Pharmazeutische Technologie. 12. Auflage. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2015:165–166

[8] Rowe RC et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 7. Auflage. Pharmaceutical Press, London, 2012:585–591

[9] Bauer KH et al. Pharmazeutische Technologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2012:431–432

[10] Bracher F et al. Macrogole (4.05/1444). Kommentar zum Ph. Eur 4.05, 20. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

[11] Jacobsen S. Arzneiformenlehre – ein Wegweiser in Bildern. 2. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2013:132–133

[12] Neues Rezeptur Formularium (NRF). Dithranol Macrogol-Salbe 0,25 bis 3% (11.53). Stand NRF 2007 (CD-Fassung Stand 02/2013)

[13] Wolf G. Rezepturen – Probleme erkennen, lösen und vermeiden. 4. Auflage. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2012:81–86

[14] Ziegler A. Plausibilitäts-Check Rezeptur. 2. Auflage. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 2013:73

[15] Ali S. Kolliphor EL/ELP. in: Sensibiltiy Enhancement with BASF Pharma Polymers. Editor: Reintjes T, BASF SE, 2011;95-101

Autor

Apotheker Dr. Heiko ­Schiffter-Weinle

Pharmaziestudium in Heidelberg, Promotion in Erlangen in pharmazeutischer Technologie, seit 2012 tätig im Bereich Forschung und Entwicklung von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Formulierungen in der chemischen Industrie

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