Längeres Überleben durch Angiogenesehemmung

Angiogenese-Hemmstoffe

Zytotoxische Chemotherapeutika und Angiogenese-Inhibitoren zeigen unterschiedliche Wirkmechanismen und Toxizitätsprofile, sodass deren Kombination zu einer besseren Wirksamkeit ohne eine Erhöhung der Toxizität führen kann [12]. Prof. Dr. Stefan Kubicka, Chefarzt der medizinischen Klinik I im Klinikum am Steinenberg, erklärte, dass im Vergleich zu Chemotherapeutika bei Angiogenese-Hemmstoffen mit einer geringen Resistenzentwicklung zu rechnen sei. Zytotoxische Substanzen schädigen genetisch instabile Tumorzellen, wohingegen Angiogenese-Hemmstoffe auf gesunde Endothelzellen mit wesentlich geringerer Mutationsrate einwirken.

Die Hemmung von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren führe nicht nur zur Antiangiogenese, sondern könne auch durch Normalisierung des Gefäßbettes die Diffusion von Chemotherapeutika zum Tumor erhöhen. Zudem halten Fachleute die Anwendung von Angiogenese-Hemmern über die Zeit der Chemo- oder Strahlentherapie hinaus für sinnvoll. Die Antiangiogenese-Therapie führt nicht zur Kumulation von unerwünschten Wirkungen, wie dies bei Chemotherapien der Fall ist, da die Angiogenese kein ständiger Prozess im Körper ist, sondern nur bei Vorgängen wie Wundheilung und Wachstum benötigt wird.

Bisher gibt es mehrere Optionen, mit denen die Gefäßneubildung gehemmt werden kann. Cetuximab (Erbitux^®, Bristol-Myers Squibb & Merck KGaA), ein chimärer monoklonaler Antikörper, sowie Panitumumab (Vectibix^®, Amgen), ein humaner monoklonaler Antikörper, sind gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF, epidermal growth factor) gerichtet. Bevacizumab (Avastin^®, Roche), ein humanisierter monoklonaler Antikörper, verhindert durch Bindung an VEGF-A die Wechselwirkung mit dessen Rezeptoren.

Die Gabe von Bevacizumab zu einer zytotoxischen Chemotherapie, die meistens aus dem FOLFOX- oder FOLFIRI- Regimen besteht, ist in vielen Leitlinien zur Erst-Linien-Therapie anerkannt [20]. Diese Kombination verlängert bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression Free Survival) um etwa ein Jahr sowie das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival) auf etwa zwei Jahre [13, 14, 15, 16].

Eine weitere Möglichkeit, die Angiogense zu hemmen, bieten Tyrosinkinase-Inhibitoren. Regorafenib (Stivarga^®, Bayer AG) wurde im September 2012 von der FDA zur Therapie des mCRC zugelassen. Aufgrund der hohen strukturellen Homologie der Tyrosinkinase-Rezeptoren greifen die meisten Tyrosinkinase-Inhibitoren oft nicht spezifisch an das gewünschte Target an [12]. Diese unspezifische Hemmung führe zu breiteren Wirkungen, erhöhe aber leider auch die Toxizität, so Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Leiter des Tagestherapiezentrums am Interdisziplinären Tumorzentrum Mannheim.

Besonderheiten von Aflibercept

Aflibercept (Zaltrap^®) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus der konstanten Region des humanen Immunglobulin IgG1 und der extrazellulären Domäne der humanen VEGFR-1 und -2 besteht und mit hoher Affinität VEGF-A und -B sowie den plazentaren Wachstumsfaktor (PIGF) bindet.

Da Bevacizumab ausschließlich VEGF-A inhibiert, kann durch Hochregulierung weiterer Wachstumsfaktoren die Hemmung teilweise kompensiert werden. Dieser Mechanismus ist bei Aflibercept nicht zu erwarten. Denn Aflibercept hemmt zusätzlich VEGF-B und PIGF, sodass die Kompensationsmöglichkeiten eingeschränkt sind. Aflibercept ist somit prinzipiell ein effektiverer VEGF-Inhibitor, als Bevacizumab. Mit dieser Dreifach-Blockade wird auch die Wirksamkeit von Aflibercept bei Patienten erklärt, die auf eine Bevacizumab-Therapie nicht mehr ansprechen.

DAZ-Interview

Aflibercept erfolgreich in der Zweit-Linien-Therapie

Mit dem rekombinanten Fusionsprotein Aflibercept steht eine neue Option für das kolorektale Karzinom zur Verfügung, die das Überleben der Patienten nach vorheriger Oxaliplatin-Behandlung statistisch signifikant verlängern kann. Wir sprachen mit Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, leitender Arzt des TagesTherapieZentrums (TTZ) am Interdisziplinären Tumorzentrum Mannheim (ITM) Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg, über die Vor- und Nachteile des neuen Antikörper.

DAZ: Warum wird Aflibercept gerade für diese Indikation eingesetzt?

Hofheinz: Aflibercept wurde auch in anderen randomisierten Studien untersucht. Jedoch ist die VELOUR-Studie mit Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom die erste positive Phase-III-Studie, sodass Aflibercept nun für die Zweit-Linien-Therapie beim Kolonkarzinom eingesetzt wird.

DAZ: Was sollte man bei der Anwendung von Aflibercept beachten?

Hofheinz: Aflibercept besitzt zwei Arten von Nebenwirkungen. Zum einen werden die durch die Chemotherapie bedingten Nebenwirkungen wie zum Beispiel Diarrhö, Mukositis und Stomatitis verstärkt. Zum anderen resultiert die spezifische Hemmung von VEGF, insbesondere in Blutdruckanstieg, Proteinurie, verzögerte Wundheilung, Blutungen sowie in sehr seltenen Fällen in arteriellen Thromboembolien. Blutungen sind relativ häufig, allerdings handelt es sich hierbei zumeist um leichte Schleimhautblutungen. Es sollten aber vier Wochen Abstand zwischen größeren Operationen und einer Therapie mit Aflibercept eingehalten werden. In der Regel wird die Anwendung von Aflibercept nicht durch kleinere Operationen behindert.

DAZ: Welche Vorteile sehen Sie bei Aflibercept im Vergleich zu Bevacizumab?

Hofheinz: Aflibercept besitzt theoretisch ein breiteres Wirkspektrum als Bevacizumab, da nicht nur vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF), sondern auch der plazentare Wachstumsfaktor (PIGF) blockiert wird und damit auch Wirksamkeit nach Vorbehandlung mit Bevacizumab besteht. Es gibt derzeit jedoch noch keine Vergleichsstudien zwischen Aflibercept und Bevacizumab. Daher kann man bisher nur Daten von Aflibercept und Bevacizumab aus getrennten Studien vergleichen. Die Ergebnisse der VELOUR-Studie deuten aber darauf hin, dass insbesondere Patienten, die von einer Tumorverkleinerung profitieren, einen Vorteil durch den Einsatz von Aflibercept erhalten, wohingegen Patienten mit weniger aggressiv verlaufenden Erkrankung durchaus mit Bevacizumab weiterbehandelt werden können.

DAZ: Wie beurteilen Sie die Chancen für Aflibercept in der Tumortherapie?

Hofheinz: Das theoretisch breitere Wirkspektrum und die Tatsache, dass Aflibercept zur Remission führt, lassen auf gute Marktchancen schließen. Zudem gibt es bisher sehr positive Erfahrungen nach der Zulassung von Zaltrap^® in den USA. Die hauptsächliche Behandlungssituation wird zunächst in der Zweit-Linien-Therapie sein. Aflibercept stellt eine Bereicherung des Therapiespektrums dar und ermöglicht eine differenziertere ZweitLinien-Therapie.

DAZ: Bei Bevacizumab wird die marginale Lebenszeitverlängerung von wenigen Wochen kritisch gesehen. Dies scheint bei Aflibercept auch der Fall zu sein. Wie schätzen Sie ein verlängertes medianes Überleben von wenigen Wochen oder Monaten ein?

Hofheinz: Der Fortschritt von Aflibercept besteht in der gleichen Größenordnung wie bei den anderen molekulargezielten Substanzen. Im Mittel wird das Gesamtüberleben um sechs bis acht Wochen verlängert. Wir haben aber auch Patienten, die noch nach 20 bis 30 Monaten von einer Aflibercepttherapie profitieren. Leider gibt es noch keinen prädiktiven Marker für Angiogenesehemmstoffe. Daher kann noch nicht im Voraus gesagt werden, welche Patienten besonders von der Therapie mit Aflibercept profitieren werden.

DAZ: Es wird diskutiert, dass die Angiogenesehemmung das Wachstum aggressiver Tumorzellen fördern kann. Sehen Sie auch diese Gefahr?

Hofheinz: Es gibt durchaus präklinische Daten, die diese Hypothese nahelegen. Wenn man sich jedoch die klinischen Daten anschaut, kann diese Annahme nicht bestätigt werden. Wir haben bisher nicht den Eindruck, dass nach Beendigung einer Angiogenesetherapie deutliche Metastasierungstendenzen auftreten.

DAZ: Herr Professor Hofheinz, vielen Dank für das Interview!

Apothekerin My Hanh Nguyen