Arzneimittelinteraktionen mit Grapefruit

Aufgrund des bekannten Wirkmechanismus, nämlich der irreversiblen Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4/5 im Gastrointestinaltrakt, sind Interaktionen von Arzneistoffen mit Grapefruit (GF) heutzutage sehr gut vorhersagbar. Betroffen sind Arzneistoffe die in wesentlichem Umfang durch CYP3A4/5 metabolisiert werden (sog. sensitive CYP3A-Substrate) und zugleich eine (sehr) geringe bis intermediäre orale Bioverfügbarkeit aufweisen. Substanzen mit diesen Eigenschaften sind in zahlreichen Wirkstoffklassen vertreten (z. B. Statine, Calciumantagonisten, ZNS-wirksame Arzneistoffe, Immunsuppressiva) und werden zur Behandlung häufiger Erkrankungen eingesetzt.

Aufgrund der irreversiblen Inhibition von CYP3A4/5 durch GF-Inhaltsstoffe ist der Effekt von langer Dauer, da für die Restitution der Funktion die Neusynthese des Enzyms erforderlich ist. Ein Management von CYP3A-basierten GF-Interaktionen durch zeitversetzte Einnahme ist daher nicht möglich. Vor diesem Hintergrund sollten Patienten, die CYP3A-sensitive Arzneimittel mit geringer oraler Bioverfügbarkeit einnehmen, auf jeglichen Konsum GF-haltiger Produkte verzichten oder gegebenenfalls auf nicht-suszeptible alternative Medikationen umgestellt werden.

Die erste Beschreibung einer durch Grapefruitsaft (GFS) vermittelten Arzneimittelinteraktion stammt aus dem Jahre 1989 und ist Ergebnis einer Zufallsbeobachtung aus einer Felodipin Bioverfügbarkeitsstudie [1]. Details darüber wurden letztes Jahr in der DAZ beschrieben (AMTS-Spezial Grapefruitsaft, DAZ 2012, Nr. 28, S. 34).

Obwohl die auslösenden Inhaltsbestandteile und der zugrunde liegende Mechanismus der GFS-Interaktion zunächst nicht bekannt waren, wurden in der Folge eine Reihe weiterer GF-suszeptibler Arzneistoffe identifiziert. In einem Workshop der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) zu der Thematik im Jahre 2003 wurde von über zwölf GF-suszeptiblen Arzneistoffen berichtet [2], und im Jahre 2008 waren es 17 [3]. Bis 2012 ist die Zahl der bekannten GF-suszeptiblen Arzneistoffe schnell auf 85 gestiegen; davon können 43 zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen (z. B. ventrikuläre Arrhythmien vom Typ "Torsade des pointes", Rhabdomyolysen, Myelotoxizitäten, Nephrotoxizitäten, gastrointestinale Blutungen und Atemwegsdepressionen) [3].

Welche Mechanismen sind relevant?

Grapefruits bilden eine komplexe biologische Matrix, die zahlreiche phytochemische Bestandteile enthält. Zahlreiche In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass verschiedene Inhaltsstoffe der GF die Aktivitäten einer Reihe von CYP-Enzymen und intestinalen Efflux- und Aufnahme-Transportproteinen äußerst potent und zum Teil irreversibel inhibieren können. Es hat sich gezeigt, dass die Metabolismus-basierten Effekte von GF im Gegensatz zu den Transporter-basierten Mechanismen die weitaus zahlreichsten und klinisch relevantesten Interaktionen vermitteln. Zudem sind Effekte auf Effluxtransporter (z. B. ABCB1; p-Glykoprotein) und Aufnahmetransporter (z. B. Organische Anionen Transporter wie OATP1A2 und OATP2B1) nicht GF-spezifisch, sondern werden auch durch eine Reihe anderer Zitrus- und Fruchtsäfte vermittelt (z. B. Orange, Apfel) [4], auf die hier nicht eingegangen wird.

Die Inhaltsstoffe von größter Relevanz für Metabolismus-basierte GF-Wechselwirkungen sind die Furanocumarine (FC) Bergamottin und 6‘,7‘-Dihydroxybergamottin (DHB) sowie das Flavonoid Naringin und sein Metabolit Naringenin [5].

Die Konzentrationen von FC und Flavonoiden in GF-Produkten kann in Abhängigkeit von Typ, Herkunft und Qualität der Früchte sowie des Produktionsprozesses und der Lagerungsbedingungen der Produkte erheblich variieren [5]. So wurden z. B. Bergamottin- und DHB-Konzentrationen in GFS von 1 bis 37 μM bzw. 0,2 bis 52,5 μM berichtet [6, 7, 8]. Darüber hinaus enthält GFS Bergamottin- und DHB-Homo- und -Hetero-Dimere (Spiroester), die (in vitro) ebenfalls potente Inhibitoren von CYP3A sind [5].

In-vitro-Studien haben die FC und ihre Derivate als sogenannte Mechanismus-basierte, irreversible Inhibitoren von intestinalem CYP3A identifiziert [5, 8]. Der Terminus "Mechanismus-basierte Inhibition" impliziert, dass FC und ihre Derivate selbst Substrate von CYP3A sind, wobei die formierten Metaboliten kovalent am aktiven Zentrum des Enzyms binden und es so irreversibel hemmen. Entsprechend wird die Aktivität des intestinalen CYP3A-Systems durch FC selbst nach einer Einmalgabe langfristig in seiner Funktionalität beeinträchtigt, da eine De-novo-Synthese von CYP3A für die Restitution der normalen Aktivität erforderlich ist. Als Halbwertszeiten von CYP3A werden 44 bis 144 Stunden angegeben [9], was die lange Dauer einer hinreichenden Neusynthese ermessen lässt.

Die GF-vermittelte Inhibition von CYP3A beschränkt sich auf gastrointestinales CYP3A und lässt hepatisches CYP3A unbeeinflusst, sofern GF-Produkte in üblichen Mengen konsumiert werden [5]. Aufgrund der funktionalen Einschränkung der metabolischen Barriere-Funktion des Gastrointestinaltrakts (präsystemischer First-pass-Effekt) nimmt die Resorption und systemische Exposition (C_max und AUC) von ansonsten in der Darmwand exzessiv metabolisierten CYP3A-Substraten zu, während die hepatische Clearance und systemische Halbwertszeiten unbeeinflusst bleiben. Aus dem gleichen Grunde sind GF-Interaktionen auch nur für oral verabreichte Arzneistoffe, nicht aber für andere Applikationsarten relevant [10, 11].

Welche Arzneistoffe sind in welchem Ausmaß betroffen?

Infolge der beschriebenen präsystemischen Inhibition von CYP3A kommt es durch GF zu unterschiedlichen Anstiegen der systemischen Exposition von CYP3A-Substraten. Aufgrund der zentralen Rolle von CYP3A im Metabolismus von Xenobiotika – über 50% aller derzeit im Markt befindlichen Arzneistoffe werden in unterschiedlichem Ausmaß durch CYP3A metabolisiert [12] – erklärt sich die hohe Anzahl der mit GF interagierenden Arzneistoffe.

GF-suszeptible Arzneistoffe weisen im Wesentlichen zwei metabolisch-pharmakokinetische Charakteristika auf. Zum einen muss es sich um Substanzen handeln, deren Clearance nahezu ausschließlich oder überwiegend durch CYP3A vermittelt wird (sog. CYP3A "contribution fraction"); sie werden als selektive oder sensitive CYP3A-Substrate bezeichnet (Auswahl in Tab. 1).

Zum anderen zeigen vor allem CYP3A-Substrate mit einer niedrigen oralen Bioverfügbarkeit (z. B. Simvastatin oder Nisoldipin: < 5%) quantitativ die ausgeprägtesten Erhöhungen der systemischen Exposition; denn eine orale Bioverfügbarkeit von nur wenigen Prozent lässt grundsätzlich eine vielfache Erhöhung der Plasmakonzentrationen zu (eine Bioverfügbarkeit von 5% theoretisch bis zu 20-fach!), wenn der präsystemische First-pass-Effekt relevant inhibiert wird. Dagegen kann sich die Exposition von Arzneistoffen mittlerer Bioverfügbarkeit (z. B. 30 – 50%) allenfalls verdoppeln oder verdreifachen, und für Arzneistoffe mit hoher Bioverfügbarkeit (> 70%) sind die Expositionserhöhungen moderat.

Welche Faktoren bestimmen die klinische Relevanz der Interaktion?

Die klinische Relevanz jedweder Interaktion wird durch das spezifische Nebenwirkungsprofil und die therapeutische Breite des betreffenden Arzneistoffs sowie durch das Ausmaß der Expositionserhöhung bestimmt. Tabelle 2 zeigt für ausgewählte Substanzklassen die jeweils typischen schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die als Folge von GF-vermittelten Interaktionen beschrieben wurden, und kategorisiert die entsprechenden Interaktionsrisiken [3].

DAZ 2013, Nr. 7, S. 38