Mikronährstoffe

Antidepressiva und Folsäure

In der modernen Psychiatrie stellen die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) eine bedeutende Arzneimittelgruppe dar. Ihr häufigstes Einsatzgebiet ist die Pharmakotherapie depressiver Störungen. In den vergangenen 20 Jahren hat in Deutschland der Anteil der SSRI an den verordneten Antidepressiva stetig zugenommen, was vor allem in den Vorteilen (z. B. Nebenwirkungsprofil) der SSRI gegenüber älteren Antidepressiva begründet ist. Aufgrund der weltweit hohen und zunehmenden Prävalenz depressiver Störungen gehören die SSRI mittlerweile zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln.

Abb. 1: Methylzyklus mit den daran beteiligten Substraten und Enzymen sowie typischen Methylierungsprodukten. Vitamin B₁₂ und Folsäure (5-Methyltetrahydrofolat) spielen eine wichtige Rolle im Methylzyklus.
Pi und PPi = anorganisches Phosphat bzw. Pyrophosphat

Mikronährstoffe wie Folsäure, Vitamin B₁₂ und maritime Omega-3-Fettsäuren (DHA, EPA) haben einen großen Einfluss auf die Entwicklung und Progression von neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen oder ADHS. Depressive Patienten haben häufig einen unzureichenden Folsäure- und Vitamin-B₁₂ -Status.

Störung des Methylzyklus

Beide Vitamine spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation und Synthese von Neurotransmittern, denn ein Mangel an 5-Methyltetrahydrofolat und/oder Vitamin B₁₂ hemmt die Synthese von Methionin und S‑Adenosylmethionin (SAM) und folglich die SAM-abhängigen Methylierungen, z. B. die Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin oder von Serotonin in Melatonin (Abb. 1) [1].

Da das neurotoxische Homocystein im gestörten Methylzyklus nicht zu Methionin umgewandelt wird, kumuliert es und scheint zusätzlich die Ausprägung und Entwicklung neuropsychiatrischer Phänomene nachteilig zu beeinflussen [2].

Weiterhin sind SAM und Folsäure zusammen mit Tetrahydrobiopterin (BH₄) am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Biosynthese von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin bzw. von Serotonin beteiligt, die durch die Enzyme Tyrosinhydroxylase bzw. Tryptophanhydroxylase erfolgt (Abb. 2).

Verschiedene Studien belegen darüber hinaus, dass SAM die Verfügbarkeit von Serotonin im ZNS steigert [7, 8].

All diese Phänomene erklären, dass der Erfolg und die Ansprechrate einer antidepressiven Therapie mit SSRI (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) wie Fluoxetin (z. B. Prozac^®) durch die adjuvante Gabe von Folsäure, auch in Kombination mit SAM und Vitamin B_{12 ,} signifikant verbessert werden kann.

Folsäuremangel beeinträchtigt die Wirksamkeit von SSRI

Ein suboptimaler Folsäurestatus (Serum: < 3,5 ng/ml) beeinträchtigt die Responderrate auf eine antidepressive Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, z. B. Sertralin, Fluoxetin); er erhöht den Plasmaspiegel des neurotoxischen Homocysteins und kann die Entwicklung von Depressionen fördern.

Mechanismus:

Folsäuremangel: Verfügbarkeit von Serotonin im ZNS↓, Störung SAM-abhängiger Methylierungen (Neurotransmitter-Synthese).

Folgen:

SSRI: SSRI-Resistenz ↑, Ansprechrate auf SSRI-Therapie↓.

Homocystein: Milde Hyperhomocysteinämie (Hcy-Plasmaspiegel: ≥ 10 µmol/l).

Hinweise:

1. Unter einer Therapie mit Antidepressiva (v. a. SSRI) sollten der Folsäure- und Vitamin-B₁₂ -Status sowie der Homocystein-Plasmaspiegel kontrolliert werden (am besten ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung!).

2. Die regelmäßige Gabe von Folsäure (z. B. 1 mg/d, p.o., initial auch i.m.) in Kombination mit Vitamin B₁₂ (500 µg/d, p.o., initial auch i.m.) und S-Adenosylmethionin (SAM) kann die Ansprechrate auf die SSRI-Therapie verbessern.

Folsäure steigert Wirksamkeit von Fluoxetin

In einer klinischen Studie an 110 Patienten mit schwerer Depression, die innerhalb einer achtwöchigen Therapie mit Fluoxetin auf das Antidepressivum angesprochen hatten, wurden auch der Folsäure- und Vitamin-B₁₂ -Status sowie der Homocysteinspiegel gemessen. Als Endpunkt zur Erfassung des Therapieresponse und der Verbesserung der depressiven Symptome galt eine 30%ige Abnahme der Symptomatik auf der Hamilton-Depressions-Skala [5]. Dabei wurde festgestellt, dass die Patienten mit niedrigen Folsäurespiegeln von weniger als 2,5 ng/ml deutlich später (im Mittel 1,5 Wochen) auf die Fluoxetin-Therapie ansprachen als Patienten mit normalem Folsäurestatus (p = 0,0028). Der Vitamin-B₁₂ -Status und der Homocysteinspiegel zeigten in dieser Studie jedoch keinen Einfluss auf den Zeitpunkt des Therapieresponse.

Die Ergebnisse dieser Studie belegen eine signifikante Korrelation zwischen dem Serumfolatspiegel und dem Zeitpunkt der klinischen Besserung unter der Therapie mit Fluoxetin, denn Patienten mit niedrigem Folsäurestatus zeigten gegenüber Patienten mit normalem Folsäurestatus einen deutlich verzögerten Eintritt der Besserung.

Dieselbe Arbeitsgruppe konnte bereits in früheren Studien nachweisen, dass niedrige Serumfolatspiegel bei Patienten unter einer Therapie mit Fluoxetin auch einen Rückfall begünstigen.

Literatur

_{[1] Gröber U. Arzneimittel und Mikronährstoffe – Medikationsorientierte Supplementierung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2007.}

_{[2] Tomunen T, et al. Association between depressive symptoms and serum concentrations of homocysteine in men: a population study. Am J Clin Nutr 2004;80(6):1574-1578.}

_{[3] Alpert M, et al. Prediction of treatment response in geriatric depression from baseline folate level: interaction with an SSRI or tricyclic antidepressant. J Clin Psychopharmacol 2003;23(3):309-313.}

_{[4] Gröber U. Interaktionen – Arzneimittel und Mikronährstoffe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2009.}

_{[5] Papakostas GI, et al. Serum folate, vitamin B12 , and homocysteine in major depressive disordes. Part 1: predictors of clinical response in fluoxetine-resistent depression. J Clin Psychiat 2004;65(8):1090-1095.}

_{[6] Gröber U. Metabolic Tuning statt Doping. Hirzel Verlag, Stuttgart 2008.}

Anschrift des Verfassers:

Uwe Gröber

Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin

Zweigertstraße 55

45130 Essen