Neue Erkenntnisse zu Vitamin D und Vitamin B12

Altbekannte und neue Wirkungen von Vitamin D

Unter dem Begriff Vitamin D (Calciferole) werden verschiedene Cholesterolderivate zusammengefasst, die nach klassischem Verständnis typische Effekte auf den Calciumhaushalt ausüben. Die physiologisch aktive Verbindung, das 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol, kurz Calcitriol oder D-Hormon genannt, kann im Organismus aus anderen mit der Nahrung zugeführten Vitamin-D-Metaboliten synthetisiert werden (Abb. 1). Quellen hierfür sind das in pflanzlichen Lebensmitteln enthaltene Ergosterol sowie das in Nahrungsmitteln tierischer Herkunft anzutreffende Cholecalciferol (Vitamin D₃) (Tab. 1).

Zudem ist der menschliche Organismus prinzipiell in der Lage, seinen gesamten Vitamin-D-Bedarf endogen zu synthetisieren. Als Ausgangssubstrat dient 7-Dehydrochosterol, das in der Haut photolytisch in Cholecalciferol überführt wird. Aus diesem Grund gilt die Vitamin-D-Versorgung in Deutschland als weitgehend gesichert, obwohl die empfohlene Zufuhr über die Nahrung im Durchschnitt deutlich unterhalb der Empfehlungen liegt. Schwierigkeiten ergeben sich allerdings in den Wintermonaten und bei bestimmten Risikogruppen. Hierzu gehören ältere und hospitalisierte Menschen mit geringer UV-Exposition, Säuglinge und Kleinkinder sowie Personen mit dunkler Hautfarbe [40]. Bedingt durch die Fortschritte in den Bereichen 

Biochemie und Molekularbiologie sind die Mechanismen, die den altbekannten Wirkungen von Vitamin D bzw. dessen aktiver Form Calcitriol zu Grunde liegen, mittlerweile gut untersucht. Calcitriol wirkt als Steroidhormon, das als Ligand nukleärer Rezeptoren (Vitamin-D-Rezeptoren, VDR) in mehr als 30 Zielgeweben fungiert. Über die Regulation der Transkription beeinflusst Calcitriol die Synthese von Proteinen, die an der Calcium- und Phosphathomöostase beteiligt sind [23]. Angriffspunkte hierfür sind Darm, Knochen und Niere.

Bekanntermaßen fördert Calcitriol in der Mucosa von Duodenum und Jejunum die Calciumabsorption (Abb. 2) und induziert in den Nierentubuli die Reabsorption von Calcium. Im Knochen beeinflusst Calcitriol in Abhängigkeit von der Calciumionen-Konzentration im Plasma entweder dessen Mineralisation oder die Mobilisierung von Calcium aus dem Skelett.

Bei einem ausreichenden Calciumangebot und niedrigen PTH-Konzentrationen überwiegt die Mineralisation. Bei diesem von Osteoblasten vermittelten Prozess induziert Calcitriol die Transkription verschiedener an der Mineralisation beteiligter Proteine wie z. B. Osteocalcin und Osteopontin. Sinkt die Konzentration der Calciumionen im Plasma hingegen ab, aktiviert Calcitriol zusammen mit dem in der Nebenschilddrüse synthetisierten Parathormon (PTH) die Auslagerung von Calcium aus dem Skelettsystem.

Inzwischen wird deutlich, dass Calcitriol auf weitaus mehr Gene Einfluss nimmt als bislang angenommen. So erwiesen sich insbesondere zahlreiche Gene, die in Zellzyklus [2] und Immunfunktion [26] involviert sind, als calcitriolabhängig. Darüber hinaus ist Calcitriol über weitere, bisher nur ansatzweise untersuchte Mechanismen an der Regulation der Pankreasfunktion beteiligt und demzufolge auch für die Insulinsekretion erforderlich [6]. Zudem wird deutlich, dass Calcitriol nicht nur für die systemische, sondern auch für die intrazelluläre Calciumhomöostase eine zentrale Rolle spielt.

Die typischerweise über die Transkription vermittelten Vitamin-D-Effekte erfordern eine Zeitdauer von Stunden bis Tagen. In einigen Geweben wurden jedoch auch Calcitriolwirkungen beobachtet, die nicht durch diesen langsamen Mechanismus erklärt werden können. Hierfür scheint ein membrangebundener Vitamin-D-Rezeptor verantwortlich zu sein, der in verschiedenen Zelllinien innerhalb von Minuten zu einer Aktivierung spezifischer intrazellulärer Stoffwechselwege führt [28].

Vitamin D in der Prävention von Erkrankungen

Klassische Vitamin-D-Mangelerscheinungen wie Rachitis und Osteomalazie spielen heute nur noch eine geringe Rolle. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass eine optimierte Vitamin-D-Versorgung das Risiko für verschiedene chronisch-degenerative Erkrankungen vermindern könnte (Tab. 2). Als Versorgungsparameter dient dabei üblicherweise die Serumkonzentration des Vitamin-D-Metaboliten 25-Hydroxy-Cholecalciferol [25(OH)D3].

So zeigte sich in einigen epidemiologischen Studien ein inverser Zusammenhang zwischen der Versorgung mit Vitamin D und der Häufigkeit von Prostata-, Colon- und Brustkrebs [4, 12]. Im Hinblick auf die Prävalenz des Coloncarcinoms wurde eine inverse Korrelation zur Vitamin-D-Zufuhr nachgewiesen [14]. Beispielsweise ergab eine Fall-Kontroll-Studie mit mehr als 25.000 Teilnehmern, dass Serumspiegel von > 65 nmol/l 25(OH)D3 mit einem signifikant verminderten Risiko für Darmkrebs verbunden sind [12].

Umgekehrt sind niedrige Spiegel an 25(OH)D3 mit einem vermehrten Auftreten des Prostatacarcinoms assoziiert, wobei dies nur bei Männern im Alter von 40 – 51 Jahren nachzuweisen war, nicht hingegen bei älteren [41]. Die diesen Beobachtungen zugrunde liegenden Mechanismen dürften auf den antiproliferativen und Apoptose fördernden Eigenschaften von Calcitriol basieren [14]. Die Modulation des Zellzyklus durch Vitamin D ist vermutlich auch die Basis für den Einsatz des Vitamins bei der Therapie der Psoriasis [19]. So konnte bereits 1986 gezeigt werden, dass die Zugabe von Calcitriol zu menschlichen Keratinozyten das Wachstum hemmt und die Reifung der Zellen beschleunigt.

Auch typischerweise auf einem immunologischen Hintergrund beruhende Erkrankungen werden mit Vitamin D in Verbindung gebracht. So existieren Hinweise, wonach eine schlechte Vitamin-D-Versorgung das Risiko für Multiple Sklerose (MS) erhöht [27]. Die Prävalenz der Multiplen Sklerose steigt global betrachtet mit sinkender UV-Strahlung. Ausnahmen bilden Regionen, in denen Menschen in Höhen oberhalb von 2000 m ü. N.N. leben, sowie Gruppen mit einer hohen Vitamin-D-Zufuhr über die Nahrung [16, 36].

Zudem wird diskutiert, inwieweit sich der Krankheitsverlauf durch den adjuvanten Einsatz von Vitamin-D-Supplementen positiv beeinflussen lässt [42]. So konnte bei MS-Patienten durch eine 1 – 2 Jahre dauernde Supplementation mit täglich 125 µg Vitamin D sowie 16 mg Calcium pro kg Körpergewicht und 10 mg Magensium pro kg KG die Häufigkeit von Krankheitsschüben gesenkt werden [13]. Es wird vermutet, dass dieser Effekt u. a. auf der antiinflammatorischen Wirkung von Calcitriol beruht (s. Tab. 2).

Interessant ist die nach klassischem Verständnis unerwartete Tatsache, dass Vitamin D für die Aufrechterhaltung der Insulinsekretion der β-Zellen des Pankreas erforderlich ist. Ein Vitamin-D-Defizit führt in experimentellen Untersuchungen zu einer verminderten Insulinsekretion, gefolgt von einer Glucoseintoleranz, die schließlich irreversibel wird. Zwischen dem Vitamin-D-Status und der Glucosetoleranz sowie der Insulinsekretion älterer Männer in Europa findet sich unabhängig von saisonalen Einflüssen oder körperlicher Aktivität ein Zusammenhang [6]. Ob sich hieraus präventive oder therapeutische Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus ergeben, ist derzeit aber noch offen.

Vitamin D – darf es etwas mehr sein?

Üblicherweise wird bislang davon ausgegangen, dass die Vitamin-D-Versorgung bei den meisten Bevölkerungsgruppen durch eine Kombination aus alimentärer Zufuhr und Eigensynthese sichergestellt ist. Um Vitamin-D-Mangelerscheinungen zu vermeiden, genügt demnach ein täglicher Aufenthalt im Freien von 15 – 30 Minuten. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass Deutschland im Bereich etwa des 47. bis 52. Breitengrades liegt und dort die für die Vitamin-D-Synthese notwendige UV-B-Strahlung zwischen Oktober und April sehr gering ist [18].

Entsprechend ist die Versorgung im Winterhalbjahr kritischer zu beurteilen als im Sommer (Abb. 3). Dennoch scheint es insgesamt so, dass trotz der im Durchschnitt deutlich unter der Empfehlung von 5 µg/d (entsprechend 200 I.E.) liegenden Zufuhr des Vitamins kaum Mangelzustände zu finden sind. Lediglich für Säuglinge und Personen über 65 Jahre wird eine – mit Lebensmitteln in der Praxis nicht erreichbare – Vitamin-D-Aufnahme von 10 µg/d empfohlen, um die Versorgung sicherzustellen [11].

Zunehmend setzt sich allerdings die Erkenntnis durch, dass diese klassische, an der Vermeidung von Mangelerscheinungen orientierte Sichtweise zur Vitamin-D-Versorgung unzureichend ist. Im Hinblick auf die präventiven Wirkungen des Vitamins scheint eine höhere Zufuhr wünschenswert. Bislang galten Plasmaspiegel des Vitamin-D-Metaboliten 25(OH)D3 im Bereich von ca. 10 bis 40 nmol/l als Indikator einer adäquaten Versorgung; diese sind mit den bisherigen Zufuhrempfehlungen in Verbindung mit der Sonneneinstrahlung gut zu erreichen.

Inzwischen mehren sich jedoch Stimmen, dass dies unter präventiven Gesichtspunkten zu niedrig bemessen ist. Danach sollen die Plasmaspiegel an 25(OH)D3 mindestens 70 nmol/l betragen [20, 43, 48]. Um auch nur ansatzweise derartige Konzentrationen zu erreichen, sind vor allem in der sonnenarmen Jahreszeit Vitamin-D-Zufuhren notwendig, die weit über den bisherigen, bisweilen als "völlig inadäquat" bezeichneten [43], geltenden Empfehlungen liegen. Entsprechend wird die Forderung erhoben, täglich mindestens 25 µg/d des Vitamins aufzunehmen [20].

Vor dem Hintergrund der Diskussion um eine deutlich höhere Zufuhr an Vitamin D stellt sich die Frage, ob dies unter toxikologischen Aspekten uneingeschränkt empfohlen werden kann. Unumstritten ist, dass eine Zufuhr von bis zu 50 µg/d beim gesunden Erwachsenen als dauerhaft unbedenklich angesehen werden kann. Dieser Wert wurde vom europäischen Scientific Committee on Foods als oberes Limit einer tolerierbaren Aufnahme festgelegt [35].

Zusammenfassend lässt sich daher feststellen, dass gerade in den Wintermonaten vieles für eine Vitamin-D-Zufuhr von 25 µg/d spricht. Dies gilt insbesondere für ältere Menschen, die einerseits ohnehin vielfach zu wenig dem Sonnenlicht ausgesetzt sind und andererseits eine reduzierte körpereigene Synthese des Vitamins aufweisen [1].

Vitamin B₁₂ – kein typisches Mangelvitamin

Neben Vitamin D gewinnt im Bereich der Geriatrie auch Vitamin B₁₂ an Bedeutung [1]. Unter dem Begriff Vitamin B₁₂ werden verschiedene Cobalamine zusammengefasst, die mit Ausnahme des synthetischen Cyanocobalamins mikrobiellen Ursprungs sind. Reichhaltige Nahrungsquellen für Vitamin B₁₂ sind Fleisch, insbesondere Innereien, Fisch und Muscheln, Milch- und Milchprodukte sowie Eier (Tab. 3). In pflanzlichen Lebensmitten findet sich für gewöhnlich kein Vitamin B₁₂, lediglich fermentierte Erzeugnisse wie z. B. Sauerkraut enthalten Spuren.

Die physiologische Bedeutung von Vitamin B₁₂ beruht auf seiner Wirkung als Coenzym bei zwei Reaktionen: In Form von Methylcobalamin ist Vitamin B₁₂ an der Methionin-Synthase-Reaktion beteiligt, die zur Remethylierung von Homocystein zu Methionin führt und eine enge Verknüpfung des Vitamins zum Folatstoffwechsel bedingt. Als Adenosylcobalamin spielt Vitamin B₁₂ eine Rolle bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA, einem Metaboliten des Citratcyclus. Dieser Reaktionsweg ist wesentlich für den Abbau ungeradzahliger Fettsäuren sowie beim katabolen Stoffwechsel der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin und Isoleucin [38].Der Cobalaminbedarf des Menschen ist äußerst gering.

Bereits 1 µg/d reicht aus, um die Vitamin-B₁₂-abhängigen Funktionen zu gewährleisten. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt unter Beachtung von Absorptionsverlusten und Sicherheitszuschlägen für Erwachsene eine Aufnahme von 3 µg/d [11], ein Wert, der in Deutschland mit der üblichen Mischkost um mehr als das Doppelte überschritten wird [10]. Entsprechend sind Mangelerscheinungen selten zu finden und beruhen im Allgemeinen nicht auf einer unzureichenden Aufnahme des Vitamins mit der Nahrung (s. Kasten "Mögliche Ursachen für einen Vitamin-B₁₂-Mangel").

Ein Grund hierfür ist auch die Tatsache, dass der Mensch umfangreiche Leberspeicher für Vitamin B₁₂ besitzt. Diese reichen aus, um auch bei fehlender Aufnahme die Versorgung für drei bis fünf Jahre sicherzustellen. Lediglich Veganer, also Personen, die sich rein pflanzlich ernähren, sind überaus häufig von einem Mangel betroffen [44]. Typische Symptome einer unzureichenden Cobalaminversorgung zeigen sich bei der Erythropoese (makrozytäre hyperchrome Anämie) sowie am Nervensystem (funikuläre Myelose).

Vitamin B₁₂ und neuropsychiatrische Symptome

Auch beim Vitamin B₁₂ existieren Hinweise, dass das Vitamin nicht nur im Hinblick auf die Vermeidung der oben beschriebenen klassischen Mangelerscheinungen von Bedeutung ist. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass auch Beziehungen zu neurodegenerativen Erkrankungen bestehen, insbesondere zur Alzheimer-Demenz. Die Erkrankung macht rund 60 Prozent aller Demenzfälle aus und tritt vielfach bereits im fünften bis sechsten Lebensjahrzehnt auf. Sie führt zu einem unaufhaltsam fortschreitenden Nervengewebsuntergang der Großhirnrinde mit plaqueartigen Amyloid-Ablagerungen.

Auffallend ist, dass Alzheimer-Patienten häufig einen unzureichenden Vitamin-B₁₂-Status aufweisen. Möglicherweise bewirkt dies eine Störung im Methylstoffwechsel der Nervenzelle, was u. a. den Neurotransmitterstoffwechsel negativ beeinflusst [30, 33]. Auch weitere neuropsychiatrische Symptome, die vorwiegend im Alter auftreten (Konzentrationsstörungen, depressive Stimmungslage), könnten hiermit in Verbindung stehen [21]. Vermutlich spielt Vitamin B₁₂ nicht nur eine Rolle beim Morbus Alzheimer, sondern auch bei der vaskulären Demenz.

Diese liegt in etwa 20 Prozent der Demenzfälle vor und wird durch eine Atherosklerose der Hirngefäße hervorgerufen. Hierdurch kommt es zum Sauerstoffmangel und zu einer Unterversorgung einzelner Gehirnareale. Eine denkbare Ursache für ein höheres Demenzrisiko bei schlechter Vitamin-B₁₂-Versorgung könnte in einem Anstieg des Homocysteinspiegels liegen. Vitamin B₁₂ ist neben Folsäure der wichtigste Faktor, um den Homocysteinwert des Blutes zu senken und damit das Risiko atherosklerotischer Erkrankungen zu vermindern (siehe DAZ Nr. 49/2004, S. 65f).

Große Interventionsstudien, die den Einfluss einer Verabreichung von Cobalamin auf neurokognitive Störungen untersuchen, fehlen bis heute. Da der Vitamin-B₁₂-Stoffwechsel eng mit dem der Folsäure vergesellschaftet und ein Defizit jeweils zu erhöhten Homocysteinkonzentrationen führt, erweist es sich als schwierig, den Einfluss der beiden Vitamine voneinander abzugrenzen.

Klinische Interventionsstudien zur kombinierten Therapie mit Folsäure und Vitamin B₁₂ lieferten widersprüchliche Ergebnisse. So zeigte sich in einigen Untersuchungen eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit nach Verabreichung von Vitamin B₁₂ und Folsäure, während in anderen Studien keine positiven Ergebnisse zu erzielen waren. Vermutlich spielt für den Erfolg der Therapie insbesondere die frühzeitige Intervention eine Rolle [39].

Vitamin-B₁₂-Supplemente für Senioren

Die Versorgung mit Vitamin B₁₂ im Alter gewinnt auch unabhängig von den oben genannten Effekten an Bedeutung. Wie dargestellt, ist die Aufnahme über die Nahrung weitgehend gesichert. Allerdings ist dies bei Senioren nicht gleichbedeutend damit, dass auch eine ausreichende Versorgung gegeben ist. So führt die im höheren Lebensalter häufig auftretende chronisch-atrophische Gastritis zu einer verminderten Sekretion von Magensalzsäure und Pepsinogen, die für eine Verwertung des Vitamins aus der Nahrung notwendig sind. Dies erklärt, warum auch bei einer rechnerisch als ausreichend geltenden Vitamin-B₁₂-Zufuhr mit der Nahrung Mangelerscheinungen bei Senioren zu beobachten sind.

Aktuellen Untersuchungen zufolge sind bis zu 43% der Personen über 60 Jahre von einem subklinischen Vitamin-B₁₂-Mangel betroffen. Um dieses Defizit auszugleichen, empfehlen verschiedene Institutionen bei älteren Menschen eine generelle Vitamin-B₁₂-Supplementierung. Da das Vitamin hierbei in kristalliner Form vorliegt und nicht aus der Lebensmittelmatrix freigesetzt werden muss, ist es auch von Patienten mit chronisch-atrophischer Gastritis verwertbar. Es ist daher in Betracht zu ziehen, Menschen ab dem 60. Lebensjahr grundsätzlich die Einnahme von Vitamin B₁₂ (> 50 µg/d) zu empfehlen [39, 45]. Bei fortgeschrittenen Formen der atrophischen Gastritis bzw. beim Vorliegen einer perniziösen Anämie sind deutlich höhere, therapeutische Dosen bis zu 1000 µg/d erforderlich.

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