DPhG-Stiftung: Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses

Auf ihrer Sitzung im August dieses Jahres hat die DPhG-Stiftung zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses Mittel an Dr. Holger Neye (Universität Münster), Dr. Jörg Heilmann (ETH Zürich), Dr. Oliver Werz (Universität Frankfurt) sowie an Frau Simone Schwarz (Universität Marburg) zur Unterstützung ihrer wissenschaftlichen Arbeiten vergeben.

Die Mittel dienen dazu, jungen Wissenschaftlern der Pharmazie in den verschiedenen pharmazeutischen Disziplinen bei ihrer Qualifikation zum akademischen Nachwuchs in der Pharmazie zu helfen. Es handelt sich bei den verschiedenen Forschungsthemen um interessante innovative Projekte von hohem wissenschaftlichem Standard, die aus einer größeren Anzahl von Anträgen ausgewählt wurden. Um auch einer breiteren pharmazeutischen Öffentlichkeit Einblick in die geplanten Forschungsarbeiten zu geben, seien die Inhalte dieser Projekte kurz vorgestellt.

• Das Projekt von Dr. Holger Neye trägt den Titel: "Interaktion des Immunophilins FKBP25 mit dem Zentromer-Protein-A (CENP-A)". Die Wirkungen der Innunsuppressiva Ciclosporin (Sandimmun) und FK506/Tacrolimus (Prograf) werden über intrazelluläre Rezeptoren, die Immunophiline, vermittelt. Die humanen FK506-Bindeproteine (FKBPs) bilden eine Familie von mindestens zehn Mitgliedern. Die physiologischen Funktionen der FKBPs sind nur in Ansätzen bekannt, beispielsweise stabilisiert FKBP12 den Calcium-Ryanodin-Kanal und FKBP52 ist am Steroidrezeptorkomplex beteiligt. Mit dem Yeast Two-Hybrid System können Interaktionspartner für bekannte Proteine gefunden werden, die Hinweise auf deren intrazelluläre Funktionen liefern. In einem Two-Hybrid-Screen wurde das Zentromerprotein A (CENP-A) als Interaktionspartner für FKBP13 isoliert. Da die beiden Proteine genuin wahrscheinlich nicht im selben Zellkompartiment vorkommen, wurde auch auf eine Interaktion von CENP-A mit dem kernständigen FKBP25 getestet. In dem von der DPhG geförderten Projekt soll die positive Interaktion dieser beiden Proteine mit anderen In-vitro-Testsystemen verifiziert werden. Hierfür werden die Proteine getrennt dargestellt und ihre Interaktion in einem zellfreien System getestet. Ferner soll der konzentrationsabhängige Einfluss des Immunsuppressivums FK506/Tacrolimus auf die Interaktion der beiden Proteine untersucht werden. FK506/Tacrolimus kann aufgrund seiner Struktur als Peptidomimetikum die Interaktion von Proteinen stören. Lässt sich dies in vitro nachweisen, so wird die Interaktion der beiden Proteine wahrscheinlich über eine Peptidyl-Propyl-Struktur vermittelt, was durch gezielte Punktmutation weiter untersucht werden soll. Die geplanten Untersuchungen dienen dazu, die genuinen Funktionen der FKBPs weiter zu beschreiben, um Nebenwirkungen der Immunsuppressiva besser zu verstehen und um neue Zielstrukturen für Arzneimittel zu finden.

• Das Projekt von Herrn Dr. Jörg Heilmann hat den Titel: "Auffindung von neuen Leitstrukturen mit antineoplastischer Aktivität und detaillierte Untersuchung des molekularen Wirkungsmechanismus von zytotoxisch wirksamen sekundären Pflanzeninhaltsstoffen". Im Rahmen von Untersuchungen zur pharmakologischen Aktivität von Sesquiterpenlactonen (STL) soll die Frage beantwortet werden, auf welche Weise diese Verbindungen die Transkription von Genen spezifisch beeinflussen können und welche Bedeutung dies für ihre biologische Wirkung hat. Die Untersuchungen zu dieser Verbindungsklasse erscheint von besonderem Interesse, da für sie ein breites Spektrum von biologisch-pharmakologischen Wirkungen nachgewiesen worden ist. Zahlreiche Verbindungen zeigen neben einer potenten zytotoxischen Aktivität auch eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Auf der Basis der "reverse transcription-real time-polymerase chain reaction (RT-rt-PCR)" wurde ein Testsystem etabliert, in welchem u. a. die Auf- und Abregulation von Zytokinen und Transkriptionsfaktoren quantifiziert ist (über die Quantifizierung von mRNA), die im Rahmen von entzündlichen, zytotoxischen oder apoptotischen Prozessen eine wesentliche Bedeutung haben (z. B. Interleukine 2 und 6, NF-Atc, TNF-alpha, Cyclin D1). In den Untersuchungen soll, in Abhängigkeit der Parameter Zeit und Dosis, ermittelt werden, ob und unter welchen Voraussetzungen STL zu einer spezifischen Beeinflussung der Gentranskription in entzündlichen und zytotoxischen Prozessen führen können und so ein selektiverer Eingriff in das Entzündungsgeschehen bzw. in das Tumorwachstum möglich ist.

• Dr. Oliver Werz beschäftigt sich mit dem Thema: "Regulation der Leukotrienbiosynthese und deren pharmakologische Hemmung". Die 5-Lipoxygenase katalysiert die ersten Schritte der Umwandlung von Arachidonsäure zu Leukotrienen, welche hochwirksame Mediatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen darstellen. Damit ist die 5-Lipoxygenase ein wichtiges Arzneistoff-Target bei der Entwicklung antiinflammatorischer und antiasthmatischer Wirkstoffe, wobei jedoch derzeit ein großes Defizit an potenten Leukotriensynthese-Hemmstoffen mit klinischer Relevanz besteht. Sowohl Expression als auch enzymatische Aktivität der 5-Lipoxygenase unterliegen einer komplexen zellulären Regulation. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Zellstress zur erhöhten Bildung von Leukotrienen führt und dass stress-regulierte MAP Kinasen die 5-Lipoxygenase phosphorylieren. Interessanterweise weisen Inhibitoren stress-regulierter MAP Kinasen großes therapeutisches Potential bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) auf, was unter anderem auf der Hemmung der Leukotrienproduktion beruhen könnte. Im Vordergrund der Untersuchungen stehen einerseits die Aufklärung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der 5-Lipoxygenaseaktivierung durch Phosphorylierung und andererseits die physiologische Bedeutung der Stress-induzierten Leukotriensynthese. Darüber hinaus sollen die gewonnenen Erkenntnisse bei der Suche und Entwicklung neuer Möglichkeiten der pharmakologischen Leukotriensynthese-Hemmung genutzt werden. Da in der Vergangenheit viele 5-Lipoxygenaseinhibitoren in der klinischen Prüfung wegen Unwirksamkeit ausgeschieden sind, ist es sinnvoll zu untersuchen, ob Phosphorylierung die Hemmung der 5-Lipoxygenase beeinflusst.

• Unterstützt wird auch die Dissertation von Frau Simone Schwarz mit dem Titel: "Design, Synthese und In-vitro-Evaluation neuer nAChR-Liganden: Bioisostere der Alkaloide (+)-Anatoxin-a und (-)-Ferruginin. Die Gewinnung neuer, nikotinischer Acetylcholinrezeptor(nAChR)-Agonisten zur Behandlung neurodegenerativer Demenzen und mit neuen Perspektiven für die Schmerztherapie steht im Mittelpunkt des Forschungsvorhabens. Ziel der synthetischen Variationen sind neue nAChR-Liganden mit denkbarer verbesserter Subtypselektivität. Bisher wurden hochpotente aber zu toxische nAChR-Liganden wie (+)-Anatoxin-a und (-)-Ferruginin nach dem Prinzip der Bioisosterie erfolgreich synthetisch variiert. Mittels bioisosterem Austausch der Acetylgruppe durch verschiedene Diazine als pharmakophoren Elementen mit H-Brückenakzeptorfunktion wurden potente und deutlich selektivere nAChR-Liganden mit Affinitäten im nanomolaren Bereich erhalten. Flankierend dazu soll 3D-QSAR (Quantitative-Structure-Activity-Relationship)Methodik, ein zentrales Teilgebiet des computergestützten Drug Designs, dazu genutzt werden, gezielt neue nAChR-Liganden zu entwerfen und deren Bindungsaffinität z. B. zum (alpha₄)2 (beta_{2)3-Subtyp vorherzusagen. Mit der sich anschließenden Synthese und In-vitro-Testung lässt sich die Aussagekraft des QSAR-Verfahrens überprüfen. Abschließend ist geplant, nach dem Vorbild von natürlichen Pyronotropenen wie z. B. dem toxischen Isobellendin (strukturell dem Ferruginin verwandt) oder vom toxischen Pinnamin (ein marines Alkaloid aus einer in Okinawa heimischen Muschel Pinna muricata mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Anatoxin-a) neue Synthesen zu diesen Strukturanaloga des Ferruginins bzw. Anatoxin-a durchzuführen und mit orientierenden In-vitro-Tests zu untersuchen.}

Leider sind die der DPhG-Stiftung zur Verfügung stehenden Mittel eher noch gering. Die Stiftung wirbt daher um Spenden, um den pharmazeutischen Nachwuchs noch intensiver fördern zu können. Spenden können eingezahlt werden auf das Konto der Freunde der DPhG-Stiftung, Bankverbindung: Deutsche Apotheker und Ärztebank Köln, Bankleitzahl: 37 060 615, Kontonummer: 0 401 909 096 oder noch besser: Sie werden Mitglied der Freunde der DPhG-Stiftung. In diesem Fall wenden Sie sich bitte an deren Vorsitzenden Dr. Rolf Brinkmann, Marienstr. 55, 30171 Hannover.