Bioverfügbarkeit von Zinkpräparaten

Fleischkonsum und Zinkstatus

Das Deutsche Institut für Ernährungsmedizin und Diätetik (DIET e.V.) warnte unlängst vor einer Mangelversorgung mit essenziellen Nährstoffen, ausgelöst durch eine plötzliche Änderung der Ernährungsgewohnheiten [1]. Aufgrund der aktuellen Krisen in der Landwirtschaft (BSE, Maul-undKlauen-Seuche, Massentierhaltung, Antibiotika und andere Arzneimittel als Masthilfen) ist in der Bevölkerung ein rückläufiger Fleischkonsum zu beobachten, der sich auch auf die Versorgung mit essenziellen Nährstoffen auswirken kann. Von diesen Entwicklungen vor allem betroffen ist das Spurenelement Zink.

Der Zinkstatus bei Menschen wird in erster Linie von drei Faktoren beeinflusst [2]:

• Ausmaß der Zinkzufuhr,
• gesteigerte Zinkverluste oder höherer Zinkbedarf bei bestimmten Erkrankungen wie Diabetes, chronischen Entzündungen und dermatologischen Erkrankungen,
• gesteigerte Zufuhr von Inhibitoren der Zinkaufnahme mit der Nahrung.

Fleisch ist unsere Hauptquelle für die Zinkzufuhr. Der plötzliche Verzicht auf Fleisch geht zumeist mit einer Erhöhung der Zufuhr vegetabiler Nahrung einher und somit einer erhöhten Zufuhr von Phytaten, was die Zinkversorgung zusätzlich negativ beeinflusst.

Besonders für Risikogruppen, zu denen neben Kranken auch schwangere und stillende Frauen, Kinder in Wachstumsphasen, Senioren, Rekonvaleszente und Sportler zählen, empfiehlt sich die Substitution von Zink mit einem als Arzneimittel zugelassenen und in seiner pharmazeutischen Qualität gesicherten Zinkpräparat. Wenig bekannt ist bislang, dass sich Zinkpräparate je nach eingesetzter Zinkform teilweise erheblich in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden.

Problematische Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Zink variiert beträchtlich. Insbesondere pflanzliche Kost ist zumeist eine schlechte Zinkquelle. Zink bildet mit den in Pflanzen enthaltenen Ballaststoffen, vor allem der Phytinsäure, schwerlösliche Komplexe, die einer Resorption entzogen sind. Verantwortlich für diesen Effekt sind insbesondere Phytate vom Typ des Inositolpenta- bzw. -hexaphosphates. Die Zufuhr von Zink kann demzufolge auch dann ungenügend sein, wenn Analysen der pflanzlichen Kost ausreichende Zinkgehalte andeuten [2]. Auch Oxalat oder Tannine [4] sowie Schwermetalle wie Cadmium [2] können die Zinkaufnahme behindern. Die Beeinflussung durch Cadmium dürfte in der Praxis allerdings keine relevante Rolle spielen.

In der medizinischen Literatur wird eine gegenseitige Resorptionsbeeinflussung verschiedener Mineralstoffe diskutiert. Eine postulierte Interaktion mit Calcium erschien unter verschiedenen Versuchsbedingungen eher zweifelhaft [2]. Vergleichbares gilt für die Interaktion zwischen Kupfer und Zink [2]. Trotzdem wird bei gleichzeitiger Einnahme von Zink und Kupfer vor sekundärem Kupfermangel gewarnt [5]. Die Relevanz dieser Wechselwirkung ist eher zweifelhaft [3]. So beobachteten Sullivan et al. [6] im Rahmen ihrer Bioverfügbarkeitsstudie mit Zinksulfat keinerlei Beeinflussung des Kupfer-, Calcium- und Magnesiumspiegels trotz Verabreichung der relativ hohen Dosis von 50 mg Zink in einer Einmaldosis. Dennoch empfiehlt es sich, die Einnahme von Kupfer-Supplementen zeitlich von der von Zinksupplementen zu trennen.

Hemmung der Zinkaufnahme durch Eisen?

Auch die bei gleichzeitiger Gabe von Eisen und Zink beobachtete Hemmung der Zinkresorption tritt möglicherweise nur unter den artifiziellen Bedingungen des Probandenversuchs auf. Solomons und Jacob [7] stellten fest, dass hochdosiertes anorganisches Eisen die Zinkaufnahme hemmte, gemessen an der Veränderung des Plasma-Zinkspiegels innerhalb von vier Stunden nach oraler Einnahme von Zink. Die Untersucher verabfolgten an erwachsene, nüchterne Probanden jeweils 25 mg Zink in Form von Zinksulfat und Eisen in einer Dosis von 25, 50 oder 75 mg. Bereits bei 25 mg Eisen war die Zinkaufnahme signifikant niedriger als bei den Kontrollpersonen.

Unter physiologischeren Bedingungen scheint dieser Effekt jedoch weniger stark ausgeprägt zu sein [8] und bei Zugabe von Histidin zur Testdosis sogar dann aufgehoben, wenn das Dosisverhältnis zwischen Eisen und Zink mit 25 : 1 in unphysiologischen Bereichen lag. Dieses Ergebnis wurde mittlerweile in verschiedenen tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen mit Radioisotopen bestätigt (z. B. [9, 10]).

Eisen und Zink können in pharmazeutischen Zubereitungen bedenkenlos gemeinsam eingesetzt werden [2]. Auch die Langzeiteinnahme von Eisen- und/oder Zinksupplementen hat keinen negativen Einfluss auf den Versorgungsstatus beider Mineralstoffe [2, 8].

Bessere Zinkresorption durch Kopplung an Aminosäuren

Gute Zinkquellen sind zumeist tierische Produkte, zum Beispiel Rindfleisch oder Milchprodukte. Die Proteine in der Nahrung beeinflussen die Zinkaufnahme, wobei verschiedene Proteine durchaus unterschiedliche Effekte zur Folge haben können. So ist zum Beispiel für Casein eine geringgradige Hemmung der Zinkaufnahme bekannt.

Dagegen zeigen bestimmte Aminosäuren, insbesondere Methionin, Cystein oder Histidin, einen deutlich fördernden Einfluss auf die Zinkaufnahme [2]. Der positive Einfluss von Nahrungsproteinen tierischen Ursprungs wird denn auch weniger auf den Einfluss des Eiweißmoleküls selbst als vielmehr auf die daraus freigesetzten freien Aminosäuren zurückgeführt. Diese Aminosäuren können Zink auch in Anwesenheit von Phytaten in gelöster, resorbierbarer Form halten - ein Effekt, der auch für Oligopeptide aus Casein bereits nachgewiesen wurde.

Muttermilch als Zinkquelle

Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit von Zink bestehen zwischen verschiedenen Nahrungsmitteln erhebliche Unterschiede. Da Kinder in Wachstumsphasen sensibel auf die Zinkversorgung reagieren, ist die Beachtung des Zinkstatus in der Kinderernährung besonders wichtig. Für Säuglinge ist die Muttermilch die beste Zinkquelle - vorausgesetzt, die Mutter weist einen ausreichenden Zinkstatus auf. So wurde anhand radioaktiv markierter Zinkzusätze in tierexperimentellen Studien an Ratten festgestellt, dass die Zink-Bioverfügbarkeit aus menschlicher Muttermilch bei 28% liegt, aus Kuhmilch bei 15% und aus Soja-Formula-Nahrung bei nur 10% [11].

Evans et al. machten eine Komplexbildung mit Picolinsäure für die gute Bioverfügbarkeit von Zink aus Muttermilch verantwortlich [12]. Während Picolinsäure, die mit Zink einen Chelatkomplex bilden kann, in der Muttermilch in einer Konzentration von 308 Mikromol/l vorkommt, beträgt die Konzentration in Kuhmilch lediglich 20 Mikromol/l oder weniger. Picolinsäure verbessert die Bioverfügbarkeit von Zink: Barrie et al. [13] fanden im Rahmen eines vierwöchigen Probandenversuchs eine Erhöhung des Zinkspiegels in den Haaren, im Urin und den Erythrozyten.

Allerdings reicht einigen Autoren zufolge die Konzentration von Picolinsäure in der Muttermilch nicht aus, um die Verfügbarkeit von Zink aus dieser Quelle befriedigend zu erklären. So weist Zinkpicolinat gegenüber dem Komplex Zink-Histidin eine deutlich unterlegene Verfügbarkeit auf [14-16]. Histidin als essenzielle Aminosäure ist gleichfalls Bestandteil der Muttermilch und könnte einen zusätzlichen Beitrag für die gute Bioverfügbarkeit von Zink in Muttermilch leisten [11].

Resorptionsverbesserer für Zink

Verschiedene niedermolekulare Substanzen wurden auf ihre resorptionsfördernde Wirkung für Zink untersucht:

• Ascorbinsäure, deren positiver Einfluss auf die Eisenaufnahme gut bekannt ist, bewirkte in Dosen zwischen 0,5 und 2 Gramm nach Gabe von 110 mg Zinksulfat-Heptahydrat, entsprechend 25 mg Zink, keine Veränderung der Zinkaufnahme [17].
• Auch für Citronensäure waren die Ergebnisse unbefriedigend. Der Zusatz von Citrat zu Lebensmitteln kann zwar unter Umständen die Resorption von Zink verbessern [18]. Für eine kontrollierbare Supplementation mit Zinkpräparaten kommt Zinkcitrat jedoch nicht infrage. Barrie et al. [13] konnten zudem bei Gabe von Zinkcitrat keine Veränderung des Serum-Zinkspiegels nachweisen.
• EDTA (Ethylendiamintetraacetat), eine Chelat-bildende Substanz, die zur Komplexierung von Metallionen eingesetzt wird, wurde bereits frühzeitig als potenzielle Zinkfähre in Tierversuchen an Hühnern getestet [19, 20]. Allerdings stellte sich in der Folge heraus, dass komplexiertes Zink-EDTA zwar gut aus dem Darmlumen in die Enterozyten aufgenommen wird, von hier aus aber nicht die basolaterale Membran durchdringen kann [21]. Um für den Organismus verwertbar zu sein, müssen die Zinkionen daher zunächst umkomplexiert werden.
• Aminosäuren sind gute Zink-Chelatoren, insbesondere Histidin [2, 5, 22, 23]. Die Eignung von Zink-Histidin als Zinklieferant wurde in klinischen Studien bewiesen (s. u.). Dabei kommt es auf das Mengenverhältnis zwischen Zink und Histidin an: Extrem hohe Mengen an Histidin (60 Gramm pro Tag), die weder in der Nahrung noch in Zinksupplementen vorkommen, können sogar zu einer verstärkten Ausscheidung von Zink über den Urin führen [24]. Zink-Histidin wird jedoch bei hoher Dosierung renal ausgeschieden [25], was eine - beabsichtigte oder versehentliche - Überdosierung ausschließt.

Zinkformulierungen

Zinkpräparate des Handels enthalten die Zinkionen zumeist in Form anorganischer Salze oder organischer Salze oder in Komplexen mit Aminosäuren (s. Kasten). Für diesen Beitrag wurden mehr als 500 einschlägige Berichte aus der medizinischen Literatur gesichtet. Aussagekräftige klinische Untersuchungen liegen dabei offensichtlich nur für wenige Zinkformen vor. Insbesondere für den Komplex aus Zink und Histidin wurden im Vergleich zu Zinksulfat relevante Vorteile hinsichtlich der Bioverfügbarkeit klinisch nachgewiesen. Zinksulfat diente in den meisten Studien als Referenzpräparat.

Zinkcarbonat

Zinkcarbonat ist kein üblicher Bestandteil von Zinksupplementen [31]. Es ist schlecht löslich und keine gute Quelle für die Resorption von Zink [5].

Zinksulfat

Zinksulfat kann für die vergleichende Betrachtung der Bioverfügbarkeit als Referenzpräparat gelten. In einer Reihe von Studien wurde mit diesem Arzneistoff die Abhängigkeit der Zinkresorption von verschiedenen Faktoren untersucht. Ein Faktor, der die Aufnahme von Zinksulfat eindeutig negativ beeinflusst, ist die Einnahme unmittelbar zu den Mahlzeiten. So fanden Keyzer et al. keine erhöhten Serum-Zinkwerte bei Zufuhr von 50 mg Zink in Form von Zinksulfat, wenn das Zinkpräparat zum Essen gegeben wurde, aber eine Erhöhung um den Faktor 2 bei Nüchterneinnahme [32].

Sullivan et al. (1979) fanden bei Nüchterneinnahme von 220 mg Zinksulfat, entsprechend 50 mg Zink, nicht nur eine Erhöhung der Serum-Zinkspiegel, sondern auch eine 140%ige Steigerung der renalen Zinkausscheidung [6]. Pohit et al. (1981) und Solomons (1982) fanden gleichfalls einen signifikanten Anstieg der Serum-Zinkwerte nach Nüchterneinnahme von Zinksulfat [3, 33].

Zinkoxid

Zinkoxid ist in der Dermatologie als Bestandteil externer Zubereitungen bekannt, zum Beispiel in Wund- und Heilsalben. Es ist aber auch als Wirkstoff für die orale Supplementation gebräuchlich, insbesondere in Nahrungsergänzungsmitteln ohne amtliche Zulassung.

Wedekind et al. stellten im Tierversuch an Hühnern die relativen Unterschiede der Bioverfügbarkeit verschiedener Zinkformen im Vergleich zu Zinksulfat (100%) fest [26]. Demnach hatte Zinkoxid eine relative Bioverfügbarkeit von nur von 61%. Umgerechnet auf die Einlagerung von Zink in die Knochen der Versuchstiere, also die Verwertung des zugeführten Zinks, schnitt Zinkoxid noch schlechter ab: mit 44% des Wertes von Zinksulfat [27].

Henderson et al. (1995) verglichen an zehn gesunden Probanden die Plasma-Zinkkonzentrationen nach einmaliger Gabe von Zinkoxid bzw. Zinkacetat. Diese Autoren bezeichnen Zinkoxid vor allem bei Patienten mit Störungen der Magensäureproduktion als eine ungeeignete Zinkverbindung [30].

Zinkgluconat

Für eine abschließende Bewertung von Zinkgluconat als Zinkquelle sind noch einige Fragen offen. So fanden Barrie et al. [13] in einer Probandenstudie an 15 gesunden Freiwilligen bei jeweils 4-wöchiger, doppelblinder Verabreichung von Zinkgluconat, Zinkpicolinat, Zinkcitrat oder Plazebo lediglich für das Picolinat eine signifikante Erhöhung der Zinkspiegel in den Haaren, im Urin und den Erythrozyten.

Anderen Untersuchungen zufolge scheint die Resorption von Zink aus Zinkgluconat mit derjenigen von Zinksulfat vergleichbar zu sein [15]. Im Rahmen einer Pharmakokinetikstudie untersuchten Neve et al. (1993) an zehn gesunden Probanden die Serum-Zinkprofile nach oraler Gabe von sechs Zubereitungsformen von Zinksulfat und Zinkgluconat, jeweils verabreicht in einer 45 mg Zink äquivalenten Dosis [36]. Untersucht wurden

• eine wässrige Lösung von Zinksulfat,
• Kapseln mit 45 mg Zink in Form von Zinksulfat ohne Hilfsstoffe,
• Kapseln mit jeweils 15 mg Zink in Form von Zinksulfat, ohne Hilfsstoffe,
• Kapseln mit 45 mg Zink in Form von Zinkgluconat, ohne Hilfsstoffe,
• Kapseln mit jeweils 15 mg Zink in Form von Zinkgluconat, mit den Hilfsstoffen Weizenstärke, Lactose, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat,
• magensaftresistente Tabletten mit jeweils 15 mg Zink in Form von Zinkgluconat, mit verschiedenen Hilfsstoffen, darunter Sorbitol und Polyethylenglykol.

Den Ergebnissen zufolge könnte die Verteilung der gesamten Zinkdosis auf mehrere Einzeldosen die Gesamtverfügbarkeit von Zink steigern. Offensichtlichen Einfluss hatten auch die Hilfsstoffe: Sie verzögerten die Zinkaufnahme. Das schlechteste Ergebnis lieferten die magensaftresistenten Tabletten. Insgesamt stellten die Autoren eine geringfügig bessere Bioverfügbarkeit von Zinkgluconat gegenüber Zinksulfat fest.

Zinkorotat

Orotsäure ist gebräuchlich als Komplexpartner für Mineralstoffe, so zum Beispiel Magnesium, Calcium, Eisen, Kupfer, Lithium oder Zink. Die Verbindung Orotsäure selbst wurde im Rahmen der Kommission B des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes negativ monographiert, vor allem aufgrund des unzureichenden Nachweises der klinischen Wirksamkeit [37].

Obwohl Zinkorotat seit Jahren als Mittel zur Zinksupplementation vertrieben wird, scheint die Bioverfügbarkeit vergleichsweise schlecht dokumentiert. Schölmerich et al. (1987) sehen bei dieser Verbindung keinen relevanten Vorteil gegenüber Zinksulfat [15].

Andermann und Dietz (1982) untersuchten die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Zinkpantothenat (s. u.), Zinksulfat und Zinkorotat nach parenteraler und oraler Gabe am Kaninchen [35]. Zinkorotat zeigte nach parenteraler Gabe eine schnellere Distributions- und Eliminationsphase als die beiden anderen Substanzen, deren Unterschiede nicht signifikant waren. Dagegen wurde Zinkorotat bei oraler Gabe langsamer resorbiert als die beiden anderen Salze.

Zinkpantothenat

Guillard et al. (1978) suchten nach einem Zinksupplement, das besser verträglich ist als das zum damaligen Zeitpunkt bei Acrodermatitis üblicherweise eingesetzte Zinksulfat. Sie verglichen hierzu die Bioverfügbarkeit von Zinksulfat und Zinkpantothenat (in Deutschland nicht im Handel) nach parenteraler und oraler Gabe am Kaninchen [34]. Die Ergebnisse waren für beide Substanzen nahezu identisch. Nach oraler Applikation weist Zinkpantothenat eine geringfügig schlechtere Bioverfügbarkeit auf. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Andermann und Dietz (1982), die zusätzlich Zinkorotat (s. o.) in die Bestimmung der Bioverfügbarkeit aufnahmen [35].

Zinkaspartat

Die Verwendung von Zinkaspartat als Zinkquelle geht möglicherweise auf eine ältere tierexperimentelle Arbeit an Kaninchen zurück. Dort wurde eine bessere Resorption von Zinkaspartat im Vergleich zu Zinkchlorid und Zinksulfat festgestellt [38]. Im Gegensatz zu diesen Befunden stehen die Versuche von Schwarz und Kirchgessner (1975) an isoliertem Rattendarm. Sie fanden gegenüber der Kontrolle keine verbesserte Zinkaufnahme durch Asparaginsäure als Komplex-Ligand [39]. Dagegen erhöhte im gleichen Versuch die Zugabe des Liganden Histidin die Zinkaufnahme um den Faktor 10.

Schölmerich et al. (1987) stellten für Zinkaspartat keinen signifikanten Vorteil gegenüber Zinksulfat oder gar Zink-Histidin fest [15]. Duisterwinkel et al. (1986) kamen ein Jahr zuvor bei einer klinischen Untersuchung der Bioverfügbarkeit eines Handelspräparates mit Zinkaspartat zu einem negativen Urteil: In einer Studie an 7 gesunden Probanden fanden sie bei Gabe von Zinkaspartat in einer Dosis von 50 mg Zink-Äquivalenten keine signifikant erhöhten Plasmaspiegel, weder bei Nüchterneinnahme noch bei Einnahme zum Essen [40]. Aus ihren Ergebnissen folgerten die Autoren, dass Zink aus Zinkaspartat in magensaftresistenter Zubereitung nicht resorbiert wird. Dies bestätigte ein Kontrollversuch mit zerstoßenen Tabletten an einem Probanden: Er erbrachte eine Erhöhung der Plasma-Zinkkonzentration in der gleichen Größenordnung, wie sie auch bei Einnahme von Zinksulfat beobachtet wird.

Neuere tierexperimentelle oder klinische Studien zu Zinkaspartat scheinen nicht veröffentlicht worden zu sein, obwohl es seit Jahren als Mittel für die Zinksupplementation im Gebrauch ist.

Zink-Lysin und Zink-Methionin

Rojas et al. (1995) sowie Wedekind et al. (1994) verglichen in tierexperimentellen Arbeiten am Schaf und am Schwein die Bioverfügbarkeit von Zinkoxid und Zinksulfat mit der von Zink-Lysin und Zink-Methionin (beide nicht im Handel) [28, 29]. Dabei wurde Zink-Lysin gegenüber Zinksulfat je nach Versuch als besser oder aber deutlich schlechter bioverfügbar eingestuft.

Wedekind et al. stellten im Tierversuch an Hühnern fest, dass Zink-Methionin im Vergleich zu Zinksulfat je nach Futtergrundlage eine relative Bioverfügbarkeit von 117% bzw. 177% hat [26].

Zink-Histidin

Die Steigerung der Bioverfügbarkeit von Zink durch Komplexierung mit Histidin war Gegenstand einer Vielzahl tierexperimenteller und klinischer Untersuchungen. Sieht man von dem üblichen Referenzpräparat Zinksulfat ab, so kann man Zink-Histidin als die am besten untersuchte Zinkform betrachten. Besonders die resorptionsfördernde Wirkung von Histidin, die physiologische Co-Transportfunktion und die gute Verträglichkeit des Komplexes aus Zink und Histidin wird in der medizinischen Literatur immer wieder herausgestellt.

Die WHO weist in einer Studie zur Kinderernährung explizit auf Histidin als resorptionsfördernden Komplexpartner für Zink hin, ebenso das britische Gesundheitsministerium in der Ausarbeitung einer Expertengruppe [5, 23].

Experimentelle Arbeiten zur Resorption von Zink-Histidin

An Muscheln lässt sich der Einfluss verschiedener im Wasser gelöster Zinkformen auf die Resorption relativ einfach nachweisen. So nimmt die Miesmuschel (Mytilus edulis) Zink in Form von Zink-Histidin schneller und effektiver auf als Zink, das an andere Liganden gebunden ist [41].

Zink moduliert die Neurotransmission in Hirngebieten, die mit kognitiven Funktionen im Zusammenhang stehen: Zinkmangel schwächt das Kurzzeitgedächtnis erheblich. Dieser Effekt kann indirekt zur Bewertung der Bioverfügbarkeit herangezogen werden. So wurde in einer aktuell erschienenen tierexperimentellen Untersuchung an Ratten der Einfluss von Zinkchlorid versus Zink-Histidin auf künstlich erzeugte Zinkmangelzustände untersucht. Nach Gabe von Zink-Histidin normalisierte sich die Hirnfunktion signifikant schneller. Zink-Histidin wies eine höhere Bioverfügbarkeit auf als Zinkchlorid [42].

Wedekind et al., Van Wouwe et al. und Buxani-Rice et al. [26, 43 - 45] zeigten, dass an Aminosäuren gebundenes Zink eine bessere Bioverfügbarkeit aufweist als anorganische Zinksalze. Dies gilt tierexperimentellen Befunden zufolge insbesondere für Histidin [39, 45 - 48].

Co-Transport von Zink und Histidin

Nach Wapnir et al. werden Zink und Histidin in Form eines Co-Transportes resorbiert [16, 48]. Horn et al. (1995) untersuchten die Stereospezifität des Co-Transportes von Zink und Histidin bzw. Cystein an Erythrozyten der Ratte und des Menschen. Während die l-Formen beider Aminosäuren die Aufnahme von Zink in die Erythrozyten der Ratte signifikant steigerten, galt dies an den humanen Erythrozyten nur für l-Histidin, nicht aber für l-Cystein. Das Enantiomer, d-Histidin, hemmte die Zinkaufnahme in beiden Modellen, sowohl den tierischen als auch den humanen Erythrozyten [50].

Diese Ergebnisse sind konsistent mit den Befunden von Aiken et al. (1992), die unter Verwendung von radioaktivem 65Zn²⁺ an Ratten-Erythrozyten für Histidin gleichfalls eine dosisabhängige und stereospezifische Stimulation der Zinkaufnahme nachgewiesen hatten [49].

Umstritten schien lange Zeit der Effekt hoher Dosen von Histidin auf den Zinkspiegel. Bei hohen Konzentrationen von Histidin gegenüber Zink im Verhältnis 130 : 1 hemmt die Aminosäure die Resorption [49]. Van Wouwe et al. (1990) erzielten bei einem molaren Verhältnis von Histidin zu Zink im Bereich von 1750 : 1 an Mäusen eine verstärkte Ausscheidung von Zink [51], ebenso wie Wensink et al. (1988) an Ratten bei einem Verhältnis von 4000 : 1 [52] und Henkin et al. (1975) im klinischen Experiment mit einem Verhältnis von 2000 bis 3500 : 1 [24].

Van Wouwe et al. (1990) weisen darauf hin, dass diese Befunde für physiologische Verhältnisse ohne Relevanz sind: Selbst unter Extrembedingungen wird ein molares Histidin-Zink-Verhältnis von 2000 : 1 nicht erreicht werden können. Außerhalb des physiologisch relevanten Bereiches lagen auch Mengenverhältnisse zwischen 100 und 700 : 1, die in verschiedenen Studien an Ratten und Mäusen [51, 53, 54], aber auch am Menschen [24, 55] Einsatz fanden. In keiner dieser Arbeiten wurde eine Negativbeeinflussung des Zinkhaushaltes durch Histidin festgestellt.

Mit den als Zinksupplement verfügbaren Zink-Histidin-Formulierungen im Verhältnis Histidin : Zink = 2 : 1 ist eine verstärkte Ausscheidung von Zink und somit die Induktion eines Zinkmangels auf keinen Fall zu erwarten. Im Gegenteil stellten Van Wouwe et al. (1990) unter gleichzeitiger subkutaner Verabreichung von radioaktivem 65Zn²⁺ und Histidin an Mäusen eine stärkere Akkumulation von Zink in verschiedenen Körpergeweben fest, vor allem im Pelz der Versuchstiere und in manchen Hirnarealen [51].

Die Hypothese eines Co-Transportes wurde bereits 1960 von der Arbeitsgruppe um Sivarama Sastry aufgestellt [56]. Die von dieser Arbeitsgruppe gemessene Spezifität lag zwar um eine Zehnerpotenz niedriger als die Befunde von Aiken et al. (1992) [49]. Diese Diskrepanz erklärt sich vermutlich jedoch aus der Verwendung eines Histidin-Racemates anstelle von l-Histidin, und der damit verbundenen Hemmung der Aufnahme von Zink-Histidin in die Erythrozyten durch d-Histidin.

Einfluss von Aminosäuren auf die Zinkresorption im Darm

Wapnir et al. verglichen in ihren In-vivo-Untersuchungen am Ratten-Ileum den Einfluss niedermolekularer Liganden auf die Zinkresorption [16, 48]. Organische Säuren wie Galakturonsäure, Glucuronsäure oder Citronensäure hatten einen fördernden Einfluss auf die Zinkaufnahme. Während Picolinsäure, die für die gute Verfügbarkeit von Zink in Muttermilch verantwortlich gemacht wurde, keine besonders herausragende Förderung der Zinkresorption verursachte, hatten die Aminosäuren Glutaminsäure, Glycin und Histidin ausgeprägte Effekte.

Ziel einer pharmakologischen Untersuchung von Schwarz und Kirchgessner aus dem Jahr 1975 war die Messung des Einflusses verschiedener Aminosäuren auf die Aufnahme von Zink aus dem Rattendarm [39]. Glycin, Asparaginsäure, Tyrosin, Lysin und Methionin veränderten den intestinalen Zink-Durchtritt im Vergleich zur Kontrolle nicht, Valin, Phenylalanin und Tryptophan nur wenig. Ein leicht verbesserter Zink-Durchtritt wurde für Threonin festgestellt. Dagegen erhöhten Histidin und Cystein den intestinalen Zink-Durchtritt um den Faktor 10 bzw. 14.

Wapnir et al. [57] verglichen den Einfluss verschiedener Aminosäuren auf die Zinkresorption der Ratte. Tryptophan, Prolin und Histidin wirkten sich förderlich aus, dagegen erzielten die Autoren mit Cystein keinen signifikanten Effekt. Die Zinkresorption hängt vom pH-Wert ab. Im Dünndarm (pH 6,5 bis 7,6) scheint Histidin optimal zu wirken, dagegen ist im Colon eine Abhängigkeit der Zinkaufnahme von Histidin nicht mehr nachweisbar.

Steuerung des Zinkhaushaltes durch Zink-Histidin

Zink liegt im Serum zu einem Drittel fest an alfa2-Makroglobulin und zu ca. zwei Dritteln in loser Form an Albumin gebunden vor. Ein kleiner Prozentsatz (ca. 2%) des Zinks im Serum ist an freie Aminosäuren gebunden, unter denen vor allem Histidin und Cystein die physiologischen Transportfähren darstellen [49, 53, 58, 59].

Histidin und Cystein sind in der Lage, Zink aus der Albuminbindung zu lösen und so einer Verteilung an die Orte des Bedarfs oder der Ausscheidung überschüssiger Mengen zuzuleiten. Harraki et al. untersuchten die Zinkaufnahme in Fibroblasten anhand unterschiedlicher Mischungen von radioaktivem Zink und den Aminosäuren Taurin, Glutamin und Histidin [60]. Histidin steigert diesen Ergebnissen zufolge die Bioverfügbarkeit von Zink durch Herauslösen des Metalls aus der Plasma-Albuminbindung.

Histidin und Cystein sind nach Giroux und Henkin (1972) die einzigen physiologisch relevanten Aminosäure-Liganden für Zink im Plasma [58]. An Aminosäuren gebundenes Zink stellt zwar nur 1 bis 3% der Gesamtmenge von Zink im Plasma (s. o.). Dennoch ist diese scheinbar geringe Menge im Sinne des Massenwirkungsgesetzes von ausschlaggebender Bedeutung für die renale Elimination von überschüssigem Zink [61]. Bestätigt durch Aiken et al. (1992) [49], fanden Gachot et al. (1991) im Rahmen von Untersuchungen an kultivierten proximalen Nierenzellen des Kaninchens zwei Eliminationsprozesse für Zink: einen unspezifischen Transport von freien Zinkionen durch ein Carrier-vermitteltes System sowie einen spezifischen Weg durch einen Natrium-abhängigen Co-Transport mit Histidin oder Cystein [61].

Dieser letztere Eliminationsweg könnte ein Schutzmechanismus des Organismus vor Hyperzinkämien sein, wie sie zum Beispiel bei katabolen Erkrankungen durch Abbau von Muskelmasse auftreten können. Die renale Ausscheidung von überschüssigem Zink wird dabei durch die gleichfalls aus dem Muskel freigesetzten Aminosäuren Cystein und Histidin gesteuert [62, 63].

Klinische Untersuchungen

Schölmerich et al. untersuchten zunächst die Zeitabhängigkeit der Zinkaufnahme aus Zink-Histidin an Patienten mit histologisch nachgewiesener Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Probanden [64].* Patienten mit Leberzirrhose resorbieren dabei relevante Mengen von Zink-Histidin, wenn auch - erkrankungsbedingt - weniger als die Gesunden.

Schölmerich et al. untersuchten weiterhin im Rahmen einer Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden Probanden die Unterschiede in der Resorption von Zink-Histidin im Vergleich zu Zinksulfat [15].* Gegenüber Zinksulfat steigerte Zink-Histidin die Aufnahme von Zink um 30 bis 40%. Die Gabe von 15 mg in Form von Zink-Histidin hatte den gleichen Effekt auf den Serum-Zinkspiegel wie die Einnahme von 45 mg Zink in Form von Zinksulfat.

Fleischkonsum und Zinkstatus

Das Deutsche Institut für Ernährungsmedizin und Diätetik (DIET e.V.) warnte unlängst vor einer Mangelversorgung mit essenziellen Nährstoffen, ausgelöst durch eine plötzliche Änderung der Ernährungsgewohnheiten [1]. Aufgrund der aktuellen Krisen in der Landwirtschaft (BSE, Maul-undKlauen-Seuche, Massentierhaltung, Antibiotika und andere Arzneimittel als Masthilfen) ist in der Bevölkerung ein rückläufiger Fleischkonsum zu beobachten, der sich auch auf die Versorgung mit essenziellen Nährstoffen auswirken kann. Von diesen Entwicklungen vor allem betroffen ist das Spurenelement Zink.

Der Zinkstatus bei Menschen wird in erster Linie von drei Faktoren beeinflusst [2]:

• Ausmaß der Zinkzufuhr,
• gesteigerte Zinkverluste oder höherer Zinkbedarf bei bestimmten Erkrankungen wie Diabetes, chronischen Entzündungen und dermatologischen Erkrankungen,
• gesteigerte Zufuhr von Inhibitoren der Zinkaufnahme mit der Nahrung.

Fleisch ist unsere Hauptquelle für die Zinkzufuhr. Der plötzliche Verzicht auf Fleisch geht zumeist mit einer Erhöhung der Zufuhr vegetabiler Nahrung einher und somit einer erhöhten Zufuhr von Phytaten, was die Zinkversorgung zusätzlich negativ beeinflusst.

Besonders für Risikogruppen, zu denen neben Kranken auch schwangere und stillende Frauen, Kinder in Wachstumsphasen, Senioren, Rekonvaleszente und Sportler zählen, empfiehlt sich die Substitution von Zink mit einem als Arzneimittel zugelassenen und in seiner pharmazeutischen Qualität gesicherten Zinkpräparat. Wenig bekannt ist bislang, dass sich Zinkpräparate je nach eingesetzter Zinkform teilweise erheblich in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden.

Problematische Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Zink variiert beträchtlich. Insbesondere pflanzliche Kost ist zumeist eine schlechte Zinkquelle. Zink bildet mit den in Pflanzen enthaltenen Ballaststoffen, vor allem der Phytinsäure, schwerlösliche Komplexe, die einer Resorption entzogen sind. Verantwortlich für diesen Effekt sind insbesondere Phytate vom Typ des Inositolpenta- bzw. -hexaphosphates. Die Zufuhr von Zink kann demzufolge auch dann ungenügend sein, wenn Analysen der pflanzlichen Kost ausreichende Zinkgehalte andeuten [2]. Auch Oxalat oder Tannine [4] sowie Schwermetalle wie Cadmium [2] können die Zinkaufnahme behindern. Die Beeinflussung durch Cadmium dürfte in der Praxis allerdings keine relevante Rolle spielen.

In der medizinischen Literatur wird eine gegenseitige Resorptionsbeeinflussung verschiedener Mineralstoffe diskutiert. Eine postulierte Interaktion mit Calcium erschien unter verschiedenen Versuchsbedingungen eher zweifelhaft [2]. Vergleichbares gilt für die Interaktion zwischen Kupfer und Zink [2]. Trotzdem wird bei gleichzeitiger Einnahme von Zink und Kupfer vor sekundärem Kupfermangel gewarnt [5]. Die Relevanz dieser Wechselwirkung ist eher zweifelhaft [3]. So beobachteten Sullivan et al. [6] im Rahmen ihrer Bioverfügbarkeitsstudie mit Zinksulfat keinerlei Beeinflussung des Kupfer-, Calcium- und Magnesiumspiegels trotz Verabreichung der relativ hohen Dosis von 50 mg Zink in einer Einmaldosis. Dennoch empfiehlt es sich, die Einnahme von Kupfer-Supplementen zeitlich von der von Zinksupplementen zu trennen.

Hemmung der Zinkaufnahme durch Eisen?

Auch die bei gleichzeitiger Gabe von Eisen und Zink beobachtete Hemmung der Zinkresorption tritt möglicherweise nur unter den artifiziellen Bedingungen des Probandenversuchs auf. Solomons und Jacob [7] stellten fest, dass hochdosiertes anorganisches Eisen die Zinkaufnahme hemmte, gemessen an der Veränderung des Plasma-Zinkspiegels innerhalb von vier Stunden nach oraler Einnahme von Zink. Die Untersucher verabfolgten an erwachsene, nüchterne Probanden jeweils 25 mg Zink in Form von Zinksulfat und Eisen in einer Dosis von 25, 50 oder 75 mg. Bereits bei 25 mg Eisen war die Zinkaufnahme signifikant niedriger als bei den Kontrollpersonen.

Unter physiologischeren Bedingungen scheint dieser Effekt jedoch weniger stark ausgeprägt zu sein [8] und bei Zugabe von Histidin zur Testdosis sogar dann aufgehoben, wenn das Dosisverhältnis zwischen Eisen und Zink mit 25 : 1 in unphysiologischen Bereichen lag. Dieses Ergebnis wurde mittlerweile in verschiedenen tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen mit Radioisotopen bestätigt (z. B. [9, 10]).

Eisen und Zink können in pharmazeutischen Zubereitungen bedenkenlos gemeinsam eingesetzt werden [2]. Auch die Langzeiteinnahme von Eisen- und/oder Zinksupplementen hat keinen negativen Einfluss auf den Versorgungsstatus beider Mineralstoffe [2, 8].

Bessere Zinkresorption durch Kopplung an Aminosäuren

Gute Zinkquellen sind zumeist tierische Produkte, zum Beispiel Rindfleisch oder Milchprodukte. Die Proteine in der Nahrung beeinflussen die Zinkaufnahme, wobei verschiedene Proteine durchaus unterschiedliche Effekte zur Folge haben können. So ist zum Beispiel für Casein eine geringgradige Hemmung der Zinkaufnahme bekannt.

Dagegen zeigen bestimmte Aminosäuren, insbesondere Methionin, Cystein oder Histidin, einen deutlich fördernden Einfluss auf die Zinkaufnahme [2]. Der positive Einfluss von Nahrungsproteinen tierischen Ursprungs wird denn auch weniger auf den Einfluss des Eiweißmoleküls selbst als vielmehr auf die daraus freigesetzten freien Aminosäuren zurückgeführt. Diese Aminosäuren können Zink auch in Anwesenheit von Phytaten in gelöster, resorbierbarer Form halten - ein Effekt, der auch für Oligopeptide aus Casein bereits nachgewiesen wurde.

Muttermilch als Zinkquelle

Hinsichtlich der Bioverfügbarkeit von Zink bestehen zwischen verschiedenen Nahrungsmitteln erhebliche Unterschiede. Da Kinder in Wachstumsphasen sensibel auf die Zinkversorgung reagieren, ist die Beachtung des Zinkstatus in der Kinderernährung besonders wichtig. Für Säuglinge ist die Muttermilch die beste Zinkquelle - vorausgesetzt, die Mutter weist einen ausreichenden Zinkstatus auf. So wurde anhand radioaktiv markierter Zinkzusätze in tierexperimentellen Studien an Ratten festgestellt, dass die Zink-Bioverfügbarkeit aus menschlicher Muttermilch bei 28% liegt, aus Kuhmilch bei 15% und aus Soja-Formula-Nahrung bei nur 10% [11].

Evans et al. machten eine Komplexbildung mit Picolinsäure für die gute Bioverfügbarkeit von Zink aus Muttermilch verantwortlich [12]. Während Picolinsäure, die mit Zink einen Chelatkomplex bilden kann, in der Muttermilch in einer Konzentration von 308 Mikromol/l vorkommt, beträgt die Konzentration in Kuhmilch lediglich 20 Mikromol/l oder weniger. Picolinsäure verbessert die Bioverfügbarkeit von Zink: Barrie et al. [13] fanden im Rahmen eines vierwöchigen Probandenversuchs eine Erhöhung des Zinkspiegels in den Haaren, im Urin und den Erythrozyten.

Allerdings reicht einigen Autoren zufolge die Konzentration von Picolinsäure in der Muttermilch nicht aus, um die Verfügbarkeit von Zink aus dieser Quelle befriedigend zu erklären. So weist Zinkpicolinat gegenüber dem Komplex Zink-Histidin eine deutlich unterlegene Verfügbarkeit auf [14-16]. Histidin als essenzielle Aminosäure ist gleichfalls Bestandteil der Muttermilch und könnte einen zusätzlichen Beitrag für die gute Bioverfügbarkeit von Zink in Muttermilch leisten [11].

Resorptionsverbesserer für Zink

Verschiedene niedermolekulare Substanzen wurden auf ihre resorptionsfördernde Wirkung für Zink untersucht:

• Ascorbinsäure, deren positiver Einfluss auf die Eisenaufnahme gut bekannt ist, bewirkte in Dosen zwischen 0,5 und 2 Gramm nach Gabe von 110 mg Zinksulfat-Heptahydrat, entsprechend 25 mg Zink, keine Veränderung der Zinkaufnahme [17].
• Auch für Citronensäure waren die Ergebnisse unbefriedigend. Der Zusatz von Citrat zu Lebensmitteln kann zwar unter Umständen die Resorption von Zink verbessern [18]. Für eine kontrollierbare Supplementation mit Zinkpräparaten kommt Zinkcitrat jedoch nicht infrage. Barrie et al. [13] konnten zudem bei Gabe von Zinkcitrat keine Veränderung des Serum-Zinkspiegels nachweisen.
• EDTA (Ethylendiamintetraacetat), eine Chelat-bildende Substanz, die zur Komplexierung von Metallionen eingesetzt wird, wurde bereits frühzeitig als potenzielle Zinkfähre in Tierversuchen an Hühnern getestet [19, 20]. Allerdings stellte sich in der Folge heraus, dass komplexiertes Zink-EDTA zwar gut aus dem Darmlumen in die Enterozyten aufgenommen wird, von hier aus aber nicht die basolaterale Membran durchdringen kann [21]. Um für den Organismus verwertbar zu sein, müssen die Zinkionen daher zunächst umkomplexiert werden.
• Aminosäuren sind gute Zink-Chelatoren, insbesondere Histidin [2, 5, 22, 23]. Die Eignung von Zink-Histidin als Zinklieferant wurde in klinischen Studien bewiesen (s. u.). Dabei kommt es auf das Mengenverhältnis zwischen Zink und Histidin an: Extrem hohe Mengen an Histidin (60 Gramm pro Tag), die weder in der Nahrung noch in Zinksupplementen vorkommen, können sogar zu einer verstärkten Ausscheidung von Zink über den Urin führen [24]. Zink-Histidin wird jedoch bei hoher Dosierung renal ausgeschieden [25], was eine - beabsichtigte oder versehentliche - Überdosierung ausschließt.