Schuppenflechte: Alefacept bei chronischer Plaque-Psoriasis

Psoriasis ist eine entzündliche Hauterkrankung, bei der die Keratin-bildenden Hautzellen ein gesteigertes Wachstum zeigen. Aufgrund experimenteller Studien weiß man, dass T-Lymphozyten an der Auslösung von Psoriasis-Läsionen beteiligt sind. Deshalb werden zurzeit Psoriasis-Therapeutika entwickelt, die die Aktivierung der T-Lymphozyten hemmen.

In klinischer Prüfung

Das rekombinante Fusionsprotein Alefacept wird bereits klinisch geprüft. Es besteht aus den ersten extrazellulären Domänen von humanem Leukozytenfunktions-assoziiertem Antigen Typ 3 (LFA-3) und dem Fc-Fragment von IgG₁. Der LFA-3-Anteil des Fusionsproteins bindet an den CD2-Rezeptor auf T-Lymphozyten.

Alefacept hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten, indem es die Wechselwirkung zwischen CD2 und seinem Liganden LFA-3 auf Antigen-präsentierenden Zellen verhindert. Diese Wechselwirkung ist ein kostimulatorisches Signal für die Proliferation und Aktivierung der T-Lymphozyten.

Bindung an Gedächtniszellen

Die meisten T-Lymphozyten in Psoriasis-Läsionen sind Gedächtniszellen. Da auf ihrer Oberfläche vermehrt CD2-Rezeptoren gebildet werden, bindet Alefacept besonders an diese Zellen. Im Reagenzglas bewirkt Alefacept sogar den programmierten Zelltod der T-Zelle, an deren CD2-Rezeptor der LFA-3-Anteil bindet, wenn gleichzeitig der IgG₁-Anteil an einen Rezeptor auf einer natürlichen Killerzelle bindet.

Studie mit 229 Patienten

In einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie wurde Alefacept kürzlich an 229 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis geprüft. Die Studie fand an 22 Zentren in den USA statt. Voraussetzung für die Teilnahme war, dass mindestens 10% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen war. Alle Patienten hatten entweder bereits eine systemische Therapie oder eine Phototherapie erhalten oder waren Kandidaten dafür.

Randomisiert bekamen sie zwölf Wochen lang einmal wöchentlich eine intravenöse Injektion entweder mit physiologischer Kochsalzlösung (Plazebo; n = 59) oder mit Alefacept in einer von drei Dosierungen: - 0,025 mg pro kg Körpergewicht (n = 57), - 0,075 mg pro kg Körpergewicht (n = 55) oder - 0,150 mg pro kg Körpergewicht (n = 58). Vier Wochen vor bis zwei Wochen nach der Behandlung waren andere systemische Psoriasis-Therapien, Phototherapie und stark wirksame topische Therapien nicht erlaubt. Mittelstark wirksame, topische Glucocorticoide, Keratolytika, Steinkohlenteer- und Calcipotriol-Präparate durften nur im Bereich von Kopfhaut, Handflächen, Fußsohlen und Leisten eingesetzt werden.

Die Patienten wurden zwölf Wochen lang nachbeobachtet. Ausdehnung und Schweregrad der Psoriasis wurden anhand des Psoriasis-Area-and-Severity(PASI)-Index und anhand einer Gesamtbeurteilung des behandelnden Arztes eingestuft. Wichtigste Kriterien für die Wirksamkeit von Alefacept waren:

• die Veränderung des mittleren PASI-Punktwertes vom Beginn bis zwei Wochen nach der Behandlung und
• der Anteil der Patienten, die zwei Wochen nach der Behandlung frei oder fast frei von Psoriasis waren.

Der PASI-Index nahm bei Patienten aller drei Alefacept-Gruppen signifikant stärker ab als bei Patienten der Plazebo-Gruppe: um 38% mit der niedrigen und um 53% mit der mittleren oder hohen Dosis gegenüber 21% mit Plazebo.

Über 20% der Patienten gebessert

Zwei Wochen nach Behandlungsende waren 19 Patienten aus den Alefacept-Gruppen (16%) ganz oder fast psoriasisfrei, dagegen keiner aus der Plazebogruppe. Nach zwölf Wochen waren sogar 28 Patienten (24%) ganz oder fast psoriasisfrei, und zwar ohne systemische Behandlung in der Nachbeobachtungszeit. Nur drei Patienten der Plazebogruppe waren zu diesem Zeitpunkt ganz oder fast psoriasisfrei (5%), und das nur mit zusätzlicher systemischer Therapie. 26 Patienten aus den Alefacept-Gruppen nahmen an nachfolgenden Alefacept-Studien teil. Sie blieben nach der letzten Alefacept-Dosis in dieser Studie im Mittel 306 Tage erscheinungsfrei (in Remission).

Der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Verringerung des PASI-Punktwertes war in allen Dosierungsgruppen mit Alefacept höher als mit Plazebo:

• Nach zwei Wochen betrug er 36%, 60% bzw. 56% gegenüber 27%.
• Nach zwölf Wochen lag er bei 47%, 63% bzw. 42% gegenüber 32%.

Auch der Anteil der Patienten, die ihren PASI-Punktwert um mindestens 75% verringert hatten, war mit Alefacept höher als mit Plazebo:

• Nach zwei Wochen lag er bei 21%, 33% bzw. 31% gegenüber 10% mit Plazebo.
• Nach zwölf Wochen erreichte er 33%, 31% und 19% gegenüber 11% mit Plazebo.

Dosisabhängig nahm die Zahl der T-Lymphozyt-Gedächtniszellen im peripheren Blut ab, wobei die Abnahme signifikant mit der Verbesserung der Psoriasis korrelierte. Alefacept wurde gut vertragen und wirkte nicht immunogen. Es gab keine schweren Nebenwirkungen. Infektionen traten nicht häufiger auf als mit Plazebo.

Literatur Ellis, C. N., et al.: Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N. Engl. J. Med. 345, 248 - 255 (2001).