Beraten zu Kombinationsanalgetika

Ist es sinnvoll, Analgetika bei Spannungskopfschmerzen mit Coffein zu kombinieren?

Stuttgart - 07.06.2024, 17:50 Uhr

Mit oder ohne Coffein - das ist die Frage. (Foto: simona/AdobeStock)

Mit oder ohne Coffein - das ist die Frage. (Foto: simona/AdobeStock)


Viele Patientinnen und Patienten mit Migräne oder Kopfschmerzen vom Spannungstyp behandeln ihre Schmerzattacken mit apothekenpflichtigen Analgetika. In der Beratung ist pharmazeutisches Fachpersonal gefragt, denn häufig gehen Patienten nicht in ärztliche Behandlung [6]. Neben der Wahl des geeigneten Analgetikums, stellt sich auch die Frage, ob eine Kombination mit Coffein Vorteile bringt? 

Weltweit leiden etwa 11% aller Erwachsenen unter einer Migräne und 40% unter einem episodischen Spannungskopfschmerz [3]. Die meisten betroffenen Menschen behandeln diese Kopfschmerzen mit apothekenpflichtigen Analgetika oder Kombinationen von Analgetika mit Coffein. Nur wenn dieser Therapieansatz nicht wirksam ist oder die Medikamente nicht vertragen werden, kommen verschreibungspflichtige Arzneimittel wie beispielsweise die Triptane und in Zukunft die Antagonisten gegen den Calcitonin Gene-Related Peptide-Rezeptor in Betracht [1]. 

Für eine analgetische Monotherapie gibt es genügend placebokontrollierte Studien, welche die Wirksamkeit sowohl bei der Migräne wie beim episodischen Spannungskopfschmerz belegen. Dazu gehören die Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen oder Paracetamol. Wenn analgetische Monosubstanzen nicht ausreichend wirksam sind, wird in den Leitlinien die Anwendung von Kombinationsanalgetika empfohlen, die üblicherweise Paracetamol, Acetylsalicylsäure (ASS) und Coffein enthalten [4, 5].

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Kombination mit Coffein bei Spannungskopfschmerzen wirksamer

Die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wurde in einer Reihe von placebokontrollierten Studien untersucht. In einer randomisierten Studie mit 1743 Patienten mit Spannungskopfschmerz oder Migräne, die ihre Kopfschmerzen üblicherweise mit OTC-Analgetika behandelten, erhielten die Probanden eine Kombination von 250 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg Paracetamol und 50 mg Coffein (einmal zwei Tabletten) oder die Einzelsubstanzen. Es fand sich eine signifikante Überlegenheit der Kombinationen, die Coffein enthielten. Coffein allein war wirksamer als Placebo [8]. 

Eine Leitlinie aus dem Jahr 2009 zur Selbstmedikation bei Kopfschmerzen, Migräne oder Kopfschmerz vom Spannungstyp wertete 59 Publikationen aus, die über verschiedene Wirkstoffkombinationen berichteten [4]. Die Analyse dieser Arbeiten führte zu der Empfehlung, dass die fixe Kombination aus Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein die erste Wahl zur Therapie von Kopfschmerzen vom Spannungstyp ist. Hingegen wird in der aktuell neu erschienen Leitlinie zum Kopfschmerz vom Spannungstyp eine Wirkstoffkombination mit Coffein nur noch als Zweitlinien-Empfehlung eingestuft, wenn Einzelsubstanzen die Schmerzen nicht ausreichend lindern (s. Kasten „Neue Leitlinie Spannungskopfschmerz).

Neue Leitlinie Spannungskopfschmerz

Aktuell gab die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) eine neue Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Kopfschmerzes vom Spannungstyp heraus. Die zuvor mitaufgeführten Kopfschmerzarten wie auch die Migräne werden nun in separaten Leitlinien behandelt. Mehr zur neuen Leitlinie lesen Sie im Artikel „Mehr als verspannt“ von Dr. Ines Winterhagen in DAZ 2024, Nr. 22, S. 22.

Hintergrund der Entscheidung waren mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit und Nervosität [2]. In eine Metaanalyse wurden vier randomisierte, kontrollierte Studien mit 1900 Patienten mit episodischen Kopfschmerzen vom Spannungstyp einbezogen. Verglichen wurde die Wirkung von Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Coffein mit Paracetamol oder Placebo [9]. Insgesamt wurden 6861 Kopfschmerzepisoden behandelt. Der Anteil der Patienten, die nach zwei Stunden schmerzfrei waren, war unter der Dreifachkombination signifikant höher (28,5%) im Vergleich zu einer Paracetamol-Monotherapie (21%) oder Placebo (18%). Die Dreifachkombination war im Allgemeinen gut verträglich. 

In einer randomisierten, doppelblinden, vierarmigen Studie behandelten 301 Patienten mit Spannungskopfschmerz eine einzelne Attacke entweder mit zwei Tabletten Ibuprofen (400 mg) und Coffein (200 mg), mit 400 mg Ibuprofen als Monotherapie, mit Coffein (200 mg) allein oder Placebo [10]. Die Kombination bewirkte eine signifikant kürzere Zeit bis zur Verbesserung der Kopfschmerzintensität als bei Ibuprofen allein oder Placebo.

Coffein

Coffein ist ein Purinalkaloid mit einer hohen Absorptionsrate im gastrointestinalen System. Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration nach 30 bis 120 Minuten erreicht. Coffein überwindet die Bluthirnschranke und hat zahlreiche zentrale Wirkungen. Die schmerzlindernde Wirkung von Coffein beruht wahrscheinlich auf einem nicht selektiven Antagonismus der Adenosinrezeptoren A1, A2A und A2B. Daneben hat Coffein auch Wirkungen auf die Noradrenalintransmission sowie auf cholinerge Mechanismen [7].

Zusammengefasst ergaben die randomisierten Studien, dass der Anteil der Patienten, die nach zwei Stunden schmerzfrei waren, unter Paracetamol (1000 mg) 19% betrug, Number needed to treat (NNT) = 22, unter Ibuprofen (200 bis 400 mg) 23%, NNT = 14 und unter der Kombination ASS (2 × 250 mg) + Paracetamol (2 × 250 mg) + Coffein (2 × 65 mg) 28%, NNT = 12 [9, 21 - 23]. Die Studien zeigen somit, dass die Kombination von Coffein mit Acetylsalicylsäure und Paracetamol oder die Kombination von Coffein mit Ibuprofen wirksamer ist als die Einzelkomponenten. Bezüglich der Verträglichkeit gibt es keine schwerwiegenden Bedenken.

Kombinationen punkten auch bei Migräneattacken

Die fixe Kombination aus ASS (250 mg), Paracetamol (200 oder 250 mg) und Coffein (50 oder 65 mg) wurde in verschiedenen Studien untersucht. Die Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken gegenüber Placebo zeigt sich in einer Metaanalyse von sieben Studien [11]. 

Schmerzfrei waren nach zwei Stunden unter ASS 24%, NNT = 8; unter Paracetamol (1000 mg) 19%, NNT = 12; unter Ibuprofen (200 bis 400 mg) 26%, NNT = 7; unter der Kombination ASS (500 mg) + Paracetamol (400 bis 500 mg) + Coffein (100 bis 130 mg) = 30%, NNT = 6 [11, 24 - 26]. Es wurden Studien mit 3306 Teilnehmern analysiert. 2147 Patienten wurden mit der Kombination und 1159 mit Placebo behandelt. Beim primären Endpunkt (Schmerzfreiheit nach zwei Stunden) war die Kombination gegenüber Placebo überlegen (19,6% gegenüber 9,0%, relatives Risiko = 2,2, 95%-Konfidenzintervall 1,4 bis 3,3) (Abb. 1). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten in der Gruppe mit der Kombinationstherapie häufiger auf als in der Placebogruppe mit 10,9% gegenüber 7,8%.

Abb. 1: Metaanalyse der Studien Relatives Risiko und 90%-Konfidenzintervalle beim Vergleich von Kombinationspräparaten (Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein) vs. Placebo bei der Behandlung von Migräneattacken. Heterogenität: Tau= 0,22; Chi= 27,52, df = 5 (p < 0,0001); I= 82%, Test auf Gesamteffekt: Z = 3,63 (p = 0,0003), (nach [11])

Eine in Deutschland durchgeführte Studie schloss nur Patienten (n = 1743) ein, die ihre Kopfschmerzattacken mit Selbst­medikation behandelten [8]. Auf eine spezifische Diagnosestellung als Einschlusskriterium wie Migräne oder Spannungskopfschmerz wurde verzichtet. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur 50%-igen Schmerzlinderung. In der Intention-to-Treat-Datengruppe war die feste Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein der Kombination ohne Coffein, den Monosubstanzen Acetylsalicylsäure, Paracet­amol, Coffein und Placebo statistisch signifikant überlegen (Abb. 2). Alle aktiven Behandlungen außer Coffein unterschieden sich signifikant von Placebo [8].

Abb. 2: Anteil der Patienten mit 50%iger Schmerzreduktion während der ersten vier Stunden nach Einnahme der Prüfmedikation und p-Werte für die Differenz der Behandlungsgruppen im Vergleich zu der Dreifachkombination und zu Placebo (nach [19]) 

Zusammengefasst zeigen placebokontrollierte Studien und Metaanalysen, dass die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein bei der Behandlung von Migräneattacken wirksamer ist als die Einzelsubstanzen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sechs randomisierte Studien gaben die Anzahl der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe an, bei denen mindestens eine unerwünschte Arzneimittelwirkung auftrat [11]. Das relative Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die Kombination aus Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Coffein im Vergleich zu Placebo betrug 1,71 (95%-KI 1,3 bis 2,2). Die mediane Rate für unerwünschte Arzneimittelwirkung unter Placebo betrug 10,8%, die entsprechende Verum-Rate lag bei 18,5% (95%-KI = 14,5 bis 23,48). Die meisten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen denen, die für ASS bekannt sind wie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Dyspepsie oder Übelkeit und für Coffein Nervosität.

In einer Übersichtsarbeit zu Coffein-Kombinationen für die Behandlung von Kopfschmerzen wurde berichtet, dass die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Regel leicht oder mittelschwer waren und dass kein Proband in einer der Studien die Behandlung aufgrund dieser abbrach [7]. Über alle Studien und Kopfschmerzentitäten hinweg waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittel­wirkungen Nervosität (6,5%), Übelkeit (4,3%), Unterleibsschmerzen/Unwohlsein (4,1%) und Schwindel (3,2%).

Coffein in Kombinationsanalgetika kann bei Menschen, die ansonsten keine Coffein-haltigen Getränke zu sich nehmen zu Schlafstörungen führen. Bezüglich der Kombination muss bei häufiger Einnahme auch berücksichtigt werden, dass ein Entzug von Coffein in Einzelfällen Migräneattacken auslösen kann [12, 13].

Risiko des Kopfschmerzes bei Schmerzmittel-Übergebrauch

Der häufige Gebrauch von Analgetika ist ein wichtiges Gesundheitsproblem [14]. Der zu häufige Gebrauch von Schmerzmitteln durch Patienten mit episodischen Kopf-schmerzen kann zu einer Zunahme der Kopfschmerzhäufigkeit führen. Dieses Phänomen wird als medication overuse headache (MOH) bezeichnet [15]. Die Begrenzung der Tage mit Anwendung von Schmerzmitteln ist ein wichtiger Aspekt der Kopfschmerzbehandlung. Einige Untersuchungen haben Coffein-Konsum als einen potenziellen Risikofaktor für eine Chronifizierung von Kopfschmerzen identifiziert, insbesondere rezeptfreie Coffein-Kombinationen [16]. 

Nach Adjustierung für demographische Faktoren, die primäre Kopfschmerzart (Migräne versus Spannungskopfschmerz) und die Anzahl der eingenommenen Medikamente, war die Assoziation von Coffein-haltigen Kombinationen als Risikofaktor für die Migräneprogression nur noch sehr gering [17]. Die amerikanische Migräne Prävalenz- und Präventions­studie fand keine Assoziation zwischen dem Risiko einer Progression der Migräne von einer episodischen zu einer chronischen bei der Verwendung Coffein-haltiger Analge­tika­kombinationen [18]. Nach Anpassung an die Kopfschmerzhäufigkeit und Medikamenteneinnahme war die Kom­bination nicht mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer chronischen Migräne assoziiert (OR = 0,87, 95%-KI: 0,64 bis 1,19).

Patientinnen und Patienten mit Migräne oder Kopfschmerzen vom Spannungstyp sollten allerdings darauf auf­merksam gemacht werden, dass sie Schmerzmittel nach Möglichkeit nicht häufiger als zwei- bis dreimal pro Woche einnehmen sollten. Wenn eine höhere Einnahmefrequenz notwendig wird, muss eine medikamentöse und nicht­medikamentöse Prophylaxe eingeleitet werden. Der kritische Wert der Einnahmetage, bei denen das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerzmitteln deutlich zunimmt, ist 15 oder mehr Tage pro Monat [15].

Umsetzung in der Praxis – zwei Therapieansätze

Die Ergebnisse von randomisierten Studien und Metaanalysen zeigen, dass die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein zur Behandlung von Kopfschmerzen vom Spannungstyp und von Migräneattacken wirk­samer ist als die Einzelsubstanzen. Welche Konsequenzen ergeben sich daraus für die Empfehlungen für Patientinnen und Patienten?

Ein erster Ansatz ist die sogenannte Stufentherapie. Dies bedeutet, dass zunächst eine analgetische Monosubstanz eingesetzt wird und wenn diese nicht ausreichend wirksam ist, die Kombination empfohlen wird.

Ein alternativer Ansatz ist die stratifizierte Therapie. Hier wird empfohlen, dass bei leichten Kopfschmerzen Monosubstanzen eingesetzt werden und bei mittelstarken oder starken Kopfschmerzen die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein eingenommen werden sollte.

Diese beiden therapeutischen Ansätze wurden allerdings bei Analgetika nie vergleichend untersucht. Entsprechende Ansätze gibt es aber beim Einsatz von Triptanen [20]. Hier zeigte sich, dass die stratifizierte Therapie zu besseren Ergebnissen führte. 
 

Literatur

 [1] Diener HC et al. Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne. S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), AWMF-Registernummer: 030/057, Stand: Oktober 2022

 [2] Neeb L et al. S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Kopfschmerzes vom Spannungstyp, AWMF-Registernummer 030-077, Stand: Dezember 2023

 [3] Stovner L, Hagen K, Jensen R, Katsarava Z, Lipton R, Scher A et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27(3):193-210

 [4] Haag G, Diener H, May A et al. Leitlinie: Selbstmedikation bei Migräne und beim Kopfschmerz vom Spannungstyp - Evidenzbasierte Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Österreichischen Kopfschmerzgesellschaft (ÖKSG) und der Schweizerischen Kopfwehgesellschaft (SKG). Nervenheilkunde 2009;28(6):382-397

 [5] Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommitee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;55:754-63

 [6] Steiner TJ et al. Aids to management of headache disorders in primary care (2nd edition) : on behalf of the European Headache Federation and Lifting The Burden: the Global Campaign against Headache. J Headache Pain 2019;20(1):57

 [7] Lipton RB, Diener HC, Robbins MS, Garas SY, Patel K. Caffeine in the management of patients with headache. J Headache Pain 2017;18(1):107

 [8] Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher B. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2005;25(10):776-87

 [9] Diener HC, Gold M, Hagen M. Use of a fixed combination of acetylsalicylic acid, acetaminophen and caffeine compared with acetaminophen alone in episodic tension-type headache: meta-analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover studies. J Headache Pain 2014;15:76

[10] Diamond S, Balm TK, Freitag FG. Ibuprofen plus caffeine in the treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther 2000;68(3):312-319

[11] Diener HC, Gaul C, Lehmacher W, Weiser T. ASS, paracetamol (acetaminophen) and caffeine for the treatment of acute migraine attacks: A systemic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Eur J Neurol 2022;29(1):350-357

[12] Sajadi-Ernazarova KR, Hamilton RJ. Caffeine, Withdrawal. StatPearls. Treasure Island (FL)2018

[13] Sjaastad O, Bakketeig LS. Caffeine-withdrawal headache. The Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2004;24:241-49

[14] Diener HC, Lehmacher W, Kroth E, Lampert A, Weiser T. [Analgesic use in Germany : Survey of the years 2008 to 2019]. Schmerz 2022

[15] Diener H, Kropp P, et al. Kopfschmerz bei Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln (Medication Overuse Headache = MOH), S1-Leitlinie, 2022. In: DGN, editor. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, https://dgn.org/leitlinien/2022

[16] Scher A, Stewart W, Lipton R. Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: A population-based study [In Process Citation]. Neurology 2004;63(11):2022-7

[17] Scher AI, Lipton RB, Stewart WF, Bigal M. Patterns of medication use by chronic and episodic headache sufferers in the general population: results from the frequent headache epidemiology study. Cephalalgia 2010;30(3):321-8

[18] Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008;48:1157-1168

[19] Diener HC, Peil H, Aicher B. The efficacy and tolerability of a fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol, and caffeine in patients with severe headache: a post-hoc subgroup analysis from a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2011;31(14):1466-1476

[20] D‘Amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention. Neurol Sci 2006;27 Suppl 2:117-122

[21] Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. ASS for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017;1:CD011888

[22] Stephens G, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016(6):Cd011889

[23] Derry S, Wiffen PJ, Moore RA, Bendtsen L. Ibuprofen for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015(7):CD011474

[24] Kirthi V, Derry S, Moore RA. ASS with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013(4):Cd008041

[25] Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013(4):CD008040

[26] Rabbie R, Derry S, Moore RA. Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD008039


Hans Christoph Diener


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