Tod durch Limonade?

Loperamid gehört zu den Opioiden. Es wirkt jedoch ausschließlich an peripheren µ-Opioid-Rezeptoren und verlangsamt die Darmmotilität. Ein hoher First-Pass-Effekt minimiert den systemisch wirkenden Anteil, und die kaum vorhandene ZNS-Gängigkeit verhindert zentralnervöse Wirkungen. Daher ist Loperamid rezeptfrei erhältlich. Eine normale Tagesdosis liegt im Bereich von 4 bis 8 mg, in der Selbstmedikation sollten 12 mg, bei ärztlicher Verordnung 16 mg nicht überschritten werden. Die Sicherheitsspanne bei therapeutischen Blutkonzentrationen ist groß, bei extremen Dosierungen kann es jedoch zu Herzrhythmusstörungen kommen [2]. Loperamid eignet sich damit zur Behandlung von Durchfall, ohne zentrale Symptome wie Sedierung oder Euphorie zu verursachen – jedenfalls bei Menschen mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Gelangt Loperamid unter bestimmten Umständen ins Gehirn, verursacht es die typischen Opioid-Wirkungen bis hin zu Bewusstlosigkeit und Atemdepression bei einer Überdosis [3]. So auch im beschriebenen Fall. Doch wie gelangte der Übeltäter bei der gesunden jungen Frau ins Gehirn?

Die Blut-Hirn-Schranke verhindert durch verschiedene Mechanismen den Übertritt von Fremdstoffen aus dem Blut ins Gehirn. Dazu gehören Prote­ine, die einmal eingedrungene Fremdstoffe aktiv wieder ausschleusen. So auch Permeability Glycoprotein, kurz P-Glykoprotein (P-gp, auch multidrug resistance protein 1, MDR1), das unter ATP-Verbrauch Substraten wie Dig­oxin, Cyclosporin A, Ivermectin oder Loperamid den Eintritt ins zentrale Nervensystem (ZNS) verwehrt [3]. P-gp-Transporter befinden sich nicht nur im Gehirn, sondern sind auch Teil der Darmbarriere und der Blut-Pla­zenta-Schranke [4, 5]. Auch manche Tumorzellen überexprimieren P-gp und erlangen so Resistenz gegenüber Zytostatika wie Vinblastin oder Paclitaxel [6]. Dann besteht ein medizinisches Interesse daran, P-gp zu hemmen, um bestimmten Substanzen den Weg in die Zelle zu öffnen.

Das Opioid Loperamid ist unter Süchtigen bekannt. Gelingt es, die Substanz ins ZNS zu schleusen, lassen sich damit Entzugssymptome unterdrücken oder sogar ein Opioid-Rausch erzeugen. Die Zahl der tödlichen Loper­amid-Vergiftungen in den Vereinigten Staaten hat in den vergangenen Jahren zugenommen [7]. In einem extremen Fall konsumierte ein Patient 200 Tabletten zu 2 mg täglich, bevor er mit Herzrhythmusstörungen hospitalisiert wurde [8]. In solchen Situationen dürfte selbst ein ungehemmter P-gp-Transporter überfordert sein. Doch wer öffnete im Fall der jungen Frau die Tür für eine tödliche Dosis Loperamid?

Bekannte Hemmstoffe des P-gp sind unter anderem Amiodaron, Erythromycin, Ritonavir, Verapamil. Die junge Frau aus dem Fallbericht hatte keinen dieser Wirkstoffe eingenommen, allerdings hatte sie eine ungewöhnliche Vorliebe für bittere Limonade. Allein am Tag ihrer Erkrankung hatte sie mindestens 2,5 Liter Chinin-haltiges Tonic Water (68 mg/l) getrunken. Chinin ist ebenfalls ein P-gp-Hemmstoff. Das Alkaloid kommt in der Rinde des südamerikanischen Chinabaums Cinchona pubescens vor. Bereits vor Hunderten von Jahren setzten die Menschen es zur Behandlung der Malaria ein. Chinin ist wirksam gegen die erythrozytäre Form des Parasiten Plasmodium falciparum, hat allerdings auch ernste Nebenwirkungen. Dazu gehören Hypotension, Hypoglykämie, Hör- und Sehstörungen und kardiovaskuläre Komplikationen [3]. Mit der Limonade nahm die Frau etwa 170 mg Chinin auf, unter normalen Umständen unproblematisch, in Kombination mit 6 mg Loperamid jedoch tödlich. Eine verschärfende Rolle könnte in diesem Fall der gastrointestinale Infekt gespielt haben. Eine beeinträchtigte Darmbarriere könnte die Bioverfügbarkeit beider Wirkstoffe erhöht haben.

Bis 2015 war Chinin (Limptar^® N) zur Behandlung und Vorbeugung von nächtlichen Wadenkrämpfen rezeptfrei in der Apotheke erhältlich. Limptar^® N Filmtabletten enthalten 200 mg Chininsulfat. Eine einzelne Tablette enthält also durchaus genügend Chinin für eine P-gp-Hemmung. Mittlerweile ist es aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen und des Missbrauchspotenzials rezeptpflichtig [9]. In der Europäischen Union dürfen alkoholische Getränke bis zu 250 mg Chinin pro Liter enthalten. Betroffen sind hier typische „Magenbitter“ oder „Kräuterbitter“, die nicht immer, aber gelegentlich Chinarinde enthalten. Für nicht-alkoholische Getränke ist der Höchstgehalt an Chinin auf 100 mg pro Liter begrenzt. Diese Getränke müssen dann als „Chinin-haltig“ gekennzeichnet werden. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) gibt an, dass bei einem sehr hohen Konsum von mehr als einem Liter dieser Getränke mit möglichen gesundheitlichen Nebenwirkungen zu rechnen ist [10].