Onkologie

Zehn Jahre Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Was wissen wir mittlerweile über Chancen und Risiken?

Von Dorothee Dartsch | Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten seit zehn Jahren große Aufmerksamkeit als „vielversprechendste Immuntherapie am Horizont“ [1]. Immuntherapien machen sich das körpereigene Immun­system zunutze, um Tumorzellen zu stoppen. Dabei greifen sie gezielt an den sogenannten Immun-Checkpoints ein, um Überlebensmechanismen des Tumors außer Kraft zu setzen, die auf der Blockade angreifender T-Zellen beruhen (s. Abb.). Nicht verwunderlich, dass unerwünschte Wirkungen auftreten, die Autoimmun­erkrankungen ähneln.

Abb.: Tumoren nutzen die sogenannten Checkpoints, um die gegen sie gerichtete Immunabwehr außer Kraft zu setzen. Checkpoint-Inhibitoren hemmen die Signalwege und geben damit den T-Zellen wieder die Möglichkeit, Tumoren zu attackieren. CTLA-4: Cyto­toxic T-Lymphocyte Antigen 4, PD-1: Programmed Death 1 Protein), PD-L1: Ligand am PD-1 (vereinfacht nach Pardoll et al. [11] und Mutschler et al. [23])

Seit der Zulassung des CTLA4-Inhibitors Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms im Jahr 2011 ist die Familie um die PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) -Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab sowie den PD-1-Ligand(PD-L1)-Inhibitoren Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab deutlich angewachsen (s. Tab. 1). Auch die Zahl der Tumorentitäten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden können, ist rasch gestiegen und umfasst mittlerweile die soliden Tumoren fast aller Organe sowie das Hodgkin-Lymphom. Mit LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3), IDO-1 (Indoleamin-2,3-deoxy­genase 1) sowie den Interleukinen 2 und 15 sind weitere Targets derzeit in der klinischen Erprobung [2]. Für die Wirkung scheinen molekulare Charakteristika wie Mikrosatelliten-Instabilität und eine hohe Mutationslast wichtiger zu sein als das Organ, in dem der Tumor wächst [3]. Allerdings tritt die Wirkung nicht bei jedem Patienten ein, sondern nur, wenn die jeweiligen Charakteristika und die Targets in ausreichendem Maß ausgeprägt sind. Eine individuelle Diagnostik ist daher bei den Entitäten Pflicht, die eine größere Heterogenität dieser Eigenschaften aufweisen. Als Biomarker werden nicht nur die unmittelbaren Zielmoleküle – vor allem PD-1 und sein Ligand PD-L1 – untersucht, sondern auch morphologische und molekulare Merkmale der T-Zellen inner- und außerhalb des Tumors. Als Marker für die Neoantigene einer Tumorzelle richtet sich das Augenmerk auf Defekte in DNA-Mismatch-Reparaturproteinen, die Mikrosatelliteninstabilität und die Tumormutationslast [4]. Neben der primären rückt mit den länger werdenden Follow-up-Zeiträumen auch eine sekundäre Resistenz in den Fokus. Die infrage kommenden Mechanismen sind vielfältig und liegen auf unterschiedlichen Ebenen: im Tumor selbst, in den antigenpräsentierenden Zellen, den T-Zellen oder in der Genese der Gedächtniszellen. Das Verständnis dieser Mechanismen wird helfen, auch für die sekundäre Resistenz geeignete prädiktive Marker zu entwickeln [5].

Tab. 1: Checkpoint-Inhibitoren in der Tumortherapie
therapeutische Zielstruktur
Antikörper (Handelspräparat)
Herkunft
Indikationen
CTLA4
Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4
Ipilimumab (Yervoy®)
human
malignes Melanom
PD-1
Programmed Death 1 Protein
Cemiplimab (Libtayo®)
human
kutanes Plattenepithelkarzinom
Nivolumab (Opdivo®)
human
malignes Melanom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom, Urothelkarzinom, klassisches Hodgkin-Lymphom, Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs
Pembrolizumab (Keytruda®)
human
malignes Melanom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, klassisches Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs
PD-L1
Programmed Death 1 Protein Ligand
Atezolizumab (Tecentriq®)
humanisiert
Urothelkarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Avelumab (Bavencio®)
human
Merkelzellkarzinom
Durvalumab (Imfinzi®)
human
nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Da die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren auf dem Lösen einer physiologischen Bremse für T-Zell-vermittelte Immunreaktionen beruht, überrascht es nicht, dass unerwünschte Wirkungen auftreten, die Autoimmunerkrankungen ähneln und sich deutlich vom Toxizitätsspektrum der klassischen Zytostatika oder der zielgerichteten Therapeutika unterscheiden. Mitunter schädigen sie ein Organ irreversibel, z. B. die Schilddrüse, manchmal führen sie zu einem tödlichen Ausgang, z. B. wenn eine Myokarditis oder Enzephalitis nicht als solche erkannt und umgehend mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt wird [3]. Solche unerwünschten Immunreaktionen treten dosisabhängig und unter CTLA4-Antikörpern häufiger auf als unter Antikörpern gegen den PD-1-Rezeptor oder Antikörper gegen den Liganden PD-L1. Kombinationen verschiedener Checkpoint-Inhibitoren sind fast bei allen Patienten (88 bis 94,9%) von unerwünschten Immunreaktionen begleitet, in etwa der Hälfte der Fälle erreichen sie den Grad 3 bis 4. Die häufigsten betreffen die Haut, den Gastrointestinaltrakt, die Leber, endokrine Organe und die Lunge [6]). Eine Übersicht über die unerwünschten Immunreaktionen unter Checkpoint-Inhibitoren findet sich in Tabelle 2. Auch die Blutgerinnung kann dereguliert sein. In einer österreichischen Studie traten bei 13% der immuntherapeutisch behandelten Patienten venöse und bei 1,8% arterielle Thromboembolien auf, vorzugsweise unter PD-1-Inhibitoren [7].

Tab. 2: Übersicht über wichtige immunbedingte unerwünschte Wirkungen der Checkpoint-Inhibitoren
Lokalisation
Wie häufig tritt die Reaktion auf?
Wann manifestiert sich die Reaktion?
Woran ist sie erkennbar?
Therapie
Quelle
insgesamt
Monotherapien: 54% (Ipilimumab), 27% (PD1-Inhibitoren), 17% (PD-L1-Inhibitoren); Grad 3 bis 4: 0,5 bis 13%
Kombinationen: 61%
drei bis sechs Monate nach Therapiebeginn, schwere Reaktionen oft bereits nach 40 Tagen, bei dualen Therapien in manchen Fällen nach 14 Tagen
s. u.
s. u.
[12]
Haut
gesamt: 50% (Ipilimumab), 30% bis 40% (Nivolumab, Pembrolizumab),
Grad 3 bis 4: < 3% (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab), < 5% (duale Immuntherapie)
wenige Wochen bis mehrere Monate nach Therapiebeginn,
selten auch Monate bis Jahre nach Therapieende
Juckreiz, Rötung, makulo­papulärer oder flächiger, Psoriasis-ähnlicher Ausschlag, Pigmentstörungen; in seltenen Fällen auch andere Formen, z. B. Sjögren-Syndrom, Vaskulitis, Nagel-, Haar-Veränderungen
topische Gluco­corticoide, Immunsuppressiva, Lichttherapie
[13]
Leber
2 bis 5% (Ipilimumab), 25% (duale Immuntherapie)
im Mittel fünf Wochen, in einigen Fällen bis ein Jahr nach Therapiebeginn
Leberparameter ↑
systemische Immunsuppression, Anti-Thymozyten­globulin
[14, 15]
Gastrointestinaltrakt
Kolitis ges.: 1,3% (PD1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren), 9% (Ipilimumab), 14% (duale Immuntherapie); Grad 3 – 4: 1,2% (PD1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren), 6,8% (Ipilimumab), 9,4% (duale Immuntherapie)
sehr variabel, manchmal Monate, sogar Jahre nach Therapiebeginn
Diarrhoe, in einigen Fällen auch Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Reflux
systemische Immunsuppression
[15, 16]
Pankreas/Diabetes mellitus
etwa 2%, fast immer durch PD1-Inhibitoren oder PD-L1-Inhibitoren (Ipilimumab war bei < 1% der berichteten Fälle beteiligt)
im Mittel neun Wochen nach Therapiebeginn, manchmal auch Monate bzw. bis zu zwei Jahre später
Gewichtsabnahme, Polyurie, Polydipsie, diabetische Ketoazidose, Blutglucose ↑, C-Peptid ↓, aber typische Autoantikörper für Diabetes mellitus Typ 1 fehlen oft
Insulin
[17]
Schilddrüse
5% (Ipilimumab), 12% (PD1-Inhibitoren), 6 bis 8% (PD-L1-Inhibitoren), 10 bis 15% (duale Immuntherapie)
zwei bis vier Monate nach Therapiebeginn
Hypothyreose (Fatigue, Asthenie, Obstipation, Kälte­intoleranz, Hauttrockenheit, Gewichtszunahme) oder Hyperthyreose (Wärme­intoleranz, Schwitzen, Diarrhoe, Gewichtsverlust, Tremor, Tachykardie
Hypothyreose: L-Thyroxin, Hyperthyreose: Beta­blocker,
systemische Glucocorticoide selten nötig
[12]
Lunge
2,7 bis 5% (PD1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren), 1,3% (Ipilimumab), Grad 3 bis 4: 0,8 bis 2,0% (PD1-, PD-L1-Inhibitoren), 0,3% (Ipilimumab); 10% (duale Immuntherapie), Risikofaktoren: Lungenkrebs, COPD, Z. n. Thorax-Bestrahlung
Pleuraerguss als Ausdruck einer pulmonaltoxischen Immunreaktion tritt meist sechs bis acht Wochen nach Therapiebeginn auf
Dyspnoe, Tachypnoe, Husten, Pleuraerguss
systemische Immunsuppression
[18]
Niere
2 bis 3% (Monotherapie), 5% (duale Immuntherapie). Risikofaktoren sind möglicherweise PPI-Gebrauch und eGFR < 30
13 bis 40 Wochen nach Therapiebeginn
akute tubulointerstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen, Oligurie, Elektrolytverschiebungen, Kreatinin ↑
systemische Immunsuppression
[19]
neuro­muskuläre Funktionen
gesamt: 3,8% (Ipilimumab), 6,1% (PD1-Inhibitoren), 12% (duale Immuntherapie);
Grad 3 bis 4 ca. 1%
im Mittel sechs bis acht Wochen nach Therapiebeginn, selten bis zu 1,5 Jahre danach
MRT, Elektromyografie-Ver­änderungen, Kreatin­kinase ↑; Kopfschmerzen, Myositis, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis, Meningitis u. a.
systemische Immunsuppression
[20 – 22]

Der Zeitverlauf bis zur Ausprägung unerwünschter Immunreaktionen ist variabel und abhängig vom betroffenen Organ und der Art der Therapie. In Einzelfällen machen sie sich bereits nach der ersten Dosis und binnen weniger Tage bemerkbar, im Schnitt dauert es jedoch eher Wochen bis Monate. Oft treten sie zuerst an der Haut auf, später folgen gastrointestinale, hepatische, endokrine, pulmonale und renale Nebenwirkungen [6].

Zum Umgang mit unerwünschten Wirkungen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie hat die American Society of Clinical Oncology (ASCO) eine Leitlinie herausgegeben [8]. Sie empfiehlt als allgemeine Richtschnur Folgendes:

  • Bei Grad-1-Reaktionen (serologischer oder anderer Hinweis, ansonsten asymptomatisch) wird die Therapie unter engmaschigem Monitoring weitergeführt, es sei denn, es handelt sich um neurologische, hämatologische oder kardiale Toxizität.
  • Bei Grad-2-Reaktionen (symptomatisch, ein nicht lebenswichtiges Organ betreffend, z. B. die Schilddrüse) kann die Immuntherapie pausiert werden bis wieder Grad 1 erreicht ist. Dies kann durch Glucocorticoide unterstützt werden.
  • Eine Grad-3-Toxizität (z. B. Colitis, Anämie, Myokarditis) erfordert meist das Aussetzen der Immuntherapie und eine hochdosierte Corticosteroid-Therapie, die anschließend über vier bis sechs Wochen ausgeschlichen wird. Manchmal werden Immunsuppressiva benötigt.
  • Eine Grad-4-Toxizität (lebensbedrohliche Immunreak­tion) erfordert einen endgültigen Abbruch der Therapie, außer es handelt sich um ein endokrines Geschehen, dass per Hormonersatz kompensiert werden kann [8, 9].

Nicht nur die Immuntherapie selbst, sondern auch die Therapie der unerwünschten Immunreaktionen entwickelt sich weiter: Alemtuzumab und Abatacept wurden erfolgreich in der Behandlung der Glucocorticoid-resistenten Myokarditis, Vedolizumab bei Immuntherapie-vermittelter Colitis eingesetzt. Auch Rituximab und Tocilizumab zeigten bei unerwünschten Immunreaktionen unterschiedlicher Lokalisationen Wirkung [6]. Während die Corticoide sehr breite immunsuppressive Wirkungen haben, die wiederum den Antitumoreffekt der Immuntherapie dämpfen können, kann es mit den spezifischeren Immunsuppressiva möglicherweise gelingen, nur die jeweilige unerwünschte Immunreaktion auf­zuheben [10]. Die Wiederaufnahme einer Immuntherapie nach Auftreten unerwünschter Immun­reaktionen vom Grad 2 oder 3 ist vor allem dann sinnvoll, wenn der Patient initial gut auf die Therapie angesprochen hat. Aber sie ist auch heikel, weil ein Wiederaufflammen der Toxizität wahrscheinlich ist. Meistens handelt es sich um Grad 1 bis 2 und ist behandelbar, Einzelfälle können jedoch tödlich verlaufen [9]. Ein engmaschiges Monitoring auf Immunreaktionen am zuvor betroffenen sowie an anderen Organen ist essenziell.

Die Immuntherapie ist ein Stück weit das Opfer ihres eigenen Erfolgs geworden: Ein aus der Perspektive vieler Patienten attraktiver Wirkmechanismus – die eigene Abwehr gegen den Krebs stärken – sowie Fälle von Heilung bei metastasierten, also weit fortgeschrittenen Tumoren, aber auch vereinfachte und euphorische Darstellungen in der Laienpresse haben große Erwartungen geweckt und sorgen bei denjenigen für herbe Ent­täuschung, bei denen die Therapie wegen der Toxizität nicht einsetzbar ist oder von vornherein nicht anschlägt. Das ist leider mehr als die Hälfte der Patienten [3, 11]. Prädiktive Biomarker nehmen daher eine Schlüsselstellung ein, um die toxischen – und auch teuren – Therapien nur dort einzu­setzen, wo sie ihren Nutzen entfalten. |
 

Literatur

 [1] Webb ES, Liu P, Baleeiro R, Lemoine NR, Yuan M, Wang Y-H. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. J Biomed Res 2018; 32(5):317-326, doi: 10.7555/JBR.31.20160168

 [2] Keilson JM, Knochelmann HM, Paulos CM, Kudchadkar RR, Lowe MC. The evolving landscape of immunotherapy in solid tumors. J Surg Oncol 2021;123(3):798-806, doi: 10.1002/jso.26416

 [3] Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 2020;11(1):3801, doi: 10.1038/s41467-020-17670-y

 [4] Schildhaus H-U, Weichert W. Prädiktive Diagnostik für Checkpoint-Inhibitoren. Pathologe 2021, doi: 10.1007/s00292-021-00939-4

 [5] Jenkins RW, Barbie DA, Flaherty KT. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. Br J Cancer 2018; 118(1):9–16, doi: 10.1038/bjc.2017.434

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 [7] Moik F, Chan W-SE, Wiedemann S, Hoeller C, Tuchmann F, Aretin M-B et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy. Blood 2021;137(12):1669-78, doi: 10.1182/blood.2020007878

 [8] Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, Atkins MB, Brassil KJ, Caterino JM et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018;36(17):1714–1768, doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385

 [9] Nakajima EC, Lipson EJ, Brahmer JR. Challenge of Rechallenge: When to Resume Immunotherapy Following an Immune-Related Adverse Event. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2019;37(30):2714-2748, doi: 10.1200/JCO.19.01623

[10] Kang JH, Bluestone JA, Young A. Predicting and Preventing Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity: Targeting Cytokines. Trends Immunol 2021;42(4):293-311, doi: 10.1016/j.it.2021.02.006

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[16] Wang DY, Ye F, Zhao S, Johnson DB. Incidence of immune checkpoint inhibitor-related colitis in solid tumor patients: A systematic review and meta-analysis. Oncoimmunology 2017;6(10):e1344805, doi: 10.1080/2162402X.2017.1344805

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[18] Shannon VR, Anderson R, Blidner A, Choi J, Cooksley T, Dougan M et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of immune-related adverse events: pulmonary toxicity. Support Care Cancer 2020;28(12):6145-6157, doi: 10.1007/s00520-020-05708-2

[19] Tinawi M, Bastani B. Nephrotoxicity of Immune Checkpoint Inhibitors: Acute Kidney Injury and Beyond. Cureus 2020;12(12):e12204, doi: 10.7759/cureus.12204

[20] Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, Roumi A, Barlog C, Doridam J et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: Review of the literature. Eur J Cancer 2017;73:1-8, doi: 10.1016/j.ejca.2016.12.001

[21] Marini A, Bernardini A, Gigli GL, Valente M, Muñiz-Castrillo S, Honnorat J et al. Neurologic Adverse Events of Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. Neurology 2021;96(16):754-766, doi: 10.1212/WNL.0000000000011795

[22] Velasco R, Villagrán M, Jové M, Simó M, Vilariño N, Alemany M et al. Encephalitis Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. JAMA Neurol 2021, doi: 10.1001/jamaneurol.2021.0249

[23] Geisslinger G, Menzel S, Gudermann T, Hinz B, Ruth P. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. 11., völlig neu bearbeitete Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

Autorin

Dr. Dorothee Dartsch, Apothekerin und Fachtoxikologin, Studium der Pharmazie an der Universität Hamburg, Leiterin der CaP Campus Pharmazie GmbH für Fortbildung im Gesundheitswesen, Schwerpunkt Klinische Pharmazie und E-Learning

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