EMA äußert sich nach jüngsten Warnungen der WHO

Mit Glykolen verunreinigte Arzneimittel – auch ein Risiko in Europa?

Stuttgart - 10.06.2024, 10:45 Uhr

Flüssige Darreichungsformen für Kinder können mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) verunreinigt sein – auch in Europa? (Foto: SENTELLO / AdobeStock)

Flüssige Darreichungsformen für Kinder können mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) verunreinigt sein – auch in Europa? (Foto: SENTELLO / AdobeStock)


Seit 2022 hat die Weltgesundheitsorganisation eine Reihe von Warnmeldungen zu flüssigen Arzneimitteln – insbesondere pädiatrischen Formulierungen – veröffentlicht, die mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) verunreinigt waren. Beispielsweise in Gambia und Indonesien starben deshalb Kinder. Kann so etwas in Europa nicht passieren?

Am 15. April dieses Jahres warnte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) vor gefälschten Hilfsstoffen für Hustensäfte, die in Pakistan beschlagnahmt worden waren. Es ging um Propylenglykol, das mit Ethylenglykol verunreinigt war. Bereits im November 2022 hatte die WHO Hersteller von flüssigen Darreichungsformen dringend aufgefordert, diese vor der Verwendung auf das Vorhandensein von Verunreinigungen zu testen – insbesondere wenn Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sorbitol und / oder Glycerin/Glycerol enthalten sind. Denn Verunreinigungen solcher Hilfsstoffe mit Diethylenglykol (DEG) und Ethylenglykol (EG) sind kein Einzelfall, worauf auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA seit April aufmerksam macht.

Dabei bezieht sich die EMA nicht nur auf die jüngste Vergangenheit, sondern auf die letzten 90 Jahre. Als erster tödlicher Fall ist im Jahr 1937 die Sulfanilamid-Katastrophe in den USA in die Geschichte eingegangen, bei der 107 Menschen durch Diethylenglykol starben. Seitdem wurden laut EMA bis zum Jahr 2021 in Indien, China, Panama, Haiti, Bangladesch, Argentinien und Nigeria Vergiftungen im Zusammenhang mit DEG bekannt. Und ab 2021 scheinen die Fälle nicht abzunehmen, sondern sich eher zu häufen:


„In jüngerer Zeit, in den Jahren 2022 und 2023, veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation eine Reihe von Warnmeldungen zu Arzneimitteln, vor allem pädiatrischen Formulierungen, die mit DEG und EG kontaminiert waren. Mehrere Länder waren von den kontaminierten Produkten betroffen, darunter Gambia, Indonesien, Usbekistan, Kambodscha, die Marshallinseln, Mikronesien, Kamerun und der Irak. Der bekannteste Vorfall betrifft den Tod einer großen Zahl von Kindern in Gambia und Indonesien, die kontaminierte Sirup-Formulierungen erhalten hatten.“

EMA im April 2024


Was steckt laut EMA hinter den Verunreinigungen?

Diese jüngsten Ereignisse seien zwar noch Gegenstand von Untersuchungen, doch die EMA geht aufgrund von historischen Daten davon aus, dass

  • betroffene pharmazeutische Hersteller keine vollständigen Identitätsprüfungen oder Tests zur Bestimmung von DEG oder EG an den Rohmaterialien durchgeführt haben
  • ein risikobasierter Ansatz zur Prüfung von Rohstoffen, bei denen das Risiko einer DEG-/EG-Kontamination besteht, entweder nicht verfolgt worden ist oder völlig fehlte
  • pharmazeutische Hersteller sich auf die vom Lieferanten zur Verfügung gestellten Analysezertifikate verließen
  • die Herkunft von Glycerin oder Propylenglykol aus dem Analysezertifikat nicht klar ersichtlich und die Lieferkette nicht angemessen qualifiziert war
  • der Einkauf des kontaminierten Rohmaterials durch den Preis bestimmt wurde, wobei GMP-Richtlinien (Good Manufacturing Practice) außer Acht gelassen wurden

Könnten solche Verunreinigungen also auch in Europa auftreten?

Test für Propylenglykol kommt ins Europäische Arzneibuch

Die EMA erläutert hinsichtlich dieser Frage, welche Schutzmechanismen es in der EU vor ähnlichen Fällen gibt. Dazu verweist sie auf die GMP-Leitlinien der EU (Kapitel 5), die von allen herstellenden Unternehmen fordert, zu bestätigen, alle Rohstoffe beim Eingang auf ihre Identität und Qualität zu prüfen. Zudem müssten die Produkthersteller routinemäßig sicherstellen, dass eingehende Proben von 

  • Glycerin,
  • Propylenglykol und
  • Makrogolen (Polyethylenglykol)

mit einer relativen Molekülmasse unter 1000 gemäß den Monographien des Europäischen Arzneibuchs geprüft werden. Diese würden für Glycerin und Makrogole bereits einen spezifischen Grenzwerttest für EG/DEG enthalten, ab Juli 2024 soll auch ein Test für Propylenglykol enthalten sein. 

Unternehmen sollen laut EMA Glycerin, Propylenglykol und Makrogole mit einer relativen Molekülmasse unter 1000 als Materialien mit erhöhtem Risiko betrachten. Sie seien in der Lebensmittelindustrie und anderen Branchen weit verbreitet, ihre Lieferketten komplex und lang und Zwischenhändler dabei üblich. Deshalb müssten in der Regel alle Behälter mit den Hilfsstoffen auf ihre Identität geprüft werden – auch wenn es eine Ausnahmeregelung gibt, die erlaubt, nur einen Teil der Behälter zu testen. Diese greife aber nur, wenn keine Zwischenhändler in der Lieferkette involviert sind. (Ausnahmen gibt es auch für Produkte, die für die äußere Anwendung bestimmt sind.)

Dabei gesteht die EMA ein, dass der Test nach Europäischem Arzneibuch auf DEG und EG nicht leicht bei einer hohen Anzahl von Behältern durchzuführen sei, weil eine Gaschromatografie benötigt wird. Deshalb würde bereits über andere Tests nachgedacht, noch müsse jedoch die Gaschromatografie durchgeführt werden. 

Propylenglykol – ein problematischer Hilfsstoff bei Kindern 

Übrigens zählt Propylenglykol auch unabhängig von Verunreinigungen laut „kinderformularium.de“ für Kinder zu den problematischen Hilfsstoffen. Denn Propylenglykol wird in der Leber über die Alkohol-Dehydrogenase verstoffwechselt. Bei Kindern unter fünf Jahren ist dieser Abbau jedoch noch unausgereift. Außerdem wird Propylenglykol teilweise unverändert über die Nieren ausgeschieden, sodass es bei Kindern unter einem Jahr aufgrund der unausgereiften Nierenfunktion zu einer Akkumulation von Propylenglykol kommen kann. Die wichtigste toxische Wirkung sei dabei die Depression des zentralen Nervensystems. Intoxikationen wurden sowohl bei oraler, parenteraler oder kutaner Anwendung (auf verbrannter Haut, Windeldermatosen) beobachte, heißt es. 

Gefährliche Nebenwirkungen bei Babys und Kleinkindern

Pädiatrie: Warum die Osmolalität auch bei oralen Rezepturen wichtig ist

Beispielsweise in der Fachinfomation von „Dolormin für Kinder“ findet sich ein Warnhinweis für Babys unter vier Wochen aufgrund des enthaltenen Propylenglykols.

Süß, aber giftig: Diethylenglykol und Ethylenglykol

Sowohl bei Ethylenglykol als auch bei Diethylenglykol handelt es sich um viskose, süß-schmeckende Flüssigkeiten, die unter anderem als Frostschutzmittel verwendet werden. 

Beide Substanzen werden durch die Alkohol-Dehydrogenase zu den sehr reaktiven Metaboliten Glycolaldehyd, Glyoxal und Glyoxylsäure verstoffwechselt, die Vergiftungssymptome wie Erbrechen, Harnverhalt und Kopfschmerzen sowie schwere Nierenschäden verursachen. Im schlimmsten Fall kann es zu einem akuten Nierenversagen mit Todesfolge kommen. Als sicher gelten daher Arzneimittel, die nicht mehr als 0,10 % Ethylen- bzw. Diethylenglycol enthalten. Die in den Warnmeldungen der WHO aufgeführten Produkte enthielten unterdessen bis zu 28,6 % Diethylenglykol.


Deutsche Apotheker Zeitung / dm
redaktion@daz.online


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