Neue Therapieoptionen bei eosinophiler Ösophagitis

Neben einer genetischen Prädisposition können verschie­dene Umweltfaktoren das Risiko für eine eosinophile Ösophagitis erhöhen. Hierzu zählen eine Antibiotikagabe im Säuglingsalter sowie eine Entbindung per Kaiserschnitt [4]. Auch ist bei Patienten mit EoE ein verändertes Mikrobiom in der Speiseröhre bekannt [5]. Primäre Auslöser sind jedoch Nahrungsmittel- und Aeroallergene, die bei prädisponierten Personen in die Schleimhaut der Speiseröhre eindringen können und dort eine Typ-2-T-Helferzellen(Th2)-vermittelte Immunantwort auslösen, mit den Konsequenzen einer Barrierestörung der Schleimhaut und einer eosinophilen Schleimhautinfiltration.

 Als zentrale Zytokine werden die Interleukine (IL) 4, IL-13 und IL-5 sezerniert. IL-4 ist verantwortlich für Mastzellaktivierung und vaskuläre endotheliale Adhäsionsreaktionen, IL-5 sorgt für die Reifung, Aktivierung und das Überleben der Eosinophilen, und IL-13 löst die Expression von proliferativen, entzündungsfördernden und die Barriere regulierenden Genen aus, die den fibrotischen Umbau der Speiseröhre und die klinischen Symptome verursachen [6] (s. Abb.).

Das Behandlungsziel ist die langfristige Remission. Die Patienten benötigen eine Dauertherapie. Werden die entzündungshemmenden Therapien gestoppt, kommt es meistens nach wenigen Monaten zu einem Rezidiv der Entzündung. Aufgrund der noch begrenzten Erfahrungen zum Verlauf der Krankheit und zur langfristigen Wirksamkeit der Therapieoptionen werden klinische, endoskopische und histologische Kontrollen alle ein bis zwei Jahre empfohlen. Gemäß Therapiealgorithmus sind topische Corticosteroide Mittel der ersten Wahl [1]. Bis zu 85% der Patienten erfahren hierunter innerhalb von zwölf Wochen eine deutliche Linderung der typischen Beschwerden sowie der eosinophilen Entzündung in der Speiseröhre. Diese Wirkung hält auch in der Dauerbehandlung über bis zu drei Jahre auf nahezu gleichem Niveau an [7, 8]. Zugelassen sind orodispersible Budesonid-Tabletten (Jorveza^®). Sie wirken direkt in der Speiseröhre auf die entzündlichen Veränderungen, die bei der eosinophilen Ösophagitis vorliegen. Eine relevante Nebenwirkung ist die lokale Candidiasis, die sich jedoch gut antimykotisch behandeln lässt. Als nachrangige Alternativen kommen laut Leitlinie bei Erwachsenen Protonenpumpenhemmer (PPI) im Off-label-Use infrage. Sie erzielen Remissionsraten von 30 bis 50% [1, 9]. Die Wirkung bei EoE-Patienen basiert vermutlich darauf, dass die PPI vermutlich Eotaxin 3 hemmen, welches ein Einwandern von Eosinophilen in die Schleimhaut des Ösophagus bewirkt [10]. Die dritte Säule der Therapie bei einer eosinophilen Ösophagitis ist die Eliminationsdiät. Diese normalisiert bei 60 bis 70% der Betroffenen die Entzündung in der Speiseröhre [11, 12], ist aber aufgrund der abnehmenden Compliance in der Langzeittherapie nicht erfolgreich. Denn die Diäten sind meist mit massiven Einschränkungen des täglichen Speiseplans verbunden. Während einer Six-Food-Eliminationsdiät werden die sechs häufigsten allergieaus­lösenden Nahrungsmittel für sechs bis acht Wochen vollständig vom Speiseplan gestrichen (tierische Milch/Milchprodukte, Soja/Hülsenfrüchte, Nüsse, Weizen/Gluten, Eier, Fisch/Meeresfrüchte). Anschließend wird eine Endoskopie des Ösophagus durchgeführt, inklusive der Entnahme von histologischen Proben.

15 bis 20% der Patienten sprechen nicht auf topische Corticosteroide, Protonenpumpenhemmer oder Diät an. Dann kommen immunmodulierende Therapeutika ins Spiel. Seit 2023 ist Dupilmab (Dupixent^®) als erster Antikörper in der Indikation eosinophile Ösophagitis zugelassen, in einer Dosierung von 300 mg einmal pro Woche subkutan, für Patienten ab zwölf Jahren (≥ 40 kg Körpergewicht), die nicht auf topische Corticosteroide ansprechen, diese nicht vertragen oder eine Kontraindikation dagegen haben. 

Dupilumab hemmt die Schlüsselzytokine IL-4 und IL-13, die an der Typ-2-Inflammation beteiligt sind [1]. In der dreiteiligen LIBERTY-EoE-TREET-Studie verbesserte Dupilumab die histologischen, symptomatischen, endoskopischen und molekularen Ergebnisse und wies ein akzeptables Nebenwirkungsprofil auf. In Teil B der Studie wurden 204 Patienten (≥ zwölf Jahre) entweder wöchentlich oder alle zwei Wochen mit subkutanem Dupilumab 300 mg oder mit Placebo behandelt. Die beiden primären Endpunkte in Woche 24 waren die histologische Remission (≤ 6 Eosinophile pro High-Power-Field und die Veränderung des Dysphagie-Symptom-Fragebogens gegenüber dem Ausgangswert. Eine histologische Remission trat bei 59% mit wöchentlichem Dupilumab auf und bei 60% mit Dupilumab alle zwei Wochen gegenüber 6% unter Placebo. In Woche 52 erhöhten sich die Remissionsraten sogar noch auf 85% bzw. 74%. Doch nur die wöchentliche (und nicht die zweiwöchentliche) Gabe linderte auch die Dysphagiebeschwerden signifikant [13, 14].

Aktuell wurden die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit jüngeren EoE-Patienten im Alter von ein bis elf Jahren publiziert, die zuvor auf PPI nicht angesprochen hatten. Sie erhielten eine subkutane, nach Körpergewicht gestaffelte Dupilumab-Behandlung mit höherer oder niedrigerer Dosierung oder Placebo. Eine histologische Remission lag in Woche 16 bei 68% der Patienten in der Gruppe mit höherer Dupilumab-Exposition vor, bei 58% der Patienten in der Gruppe mit niedrigerer Dosis und bei 3% der Patienten in der Placebogruppe. Nur das Dupilumab-Schema mit höherer Exposition verbesserte signifikant die Symptome sowie endoskopische und transkriptomische Messgrößen [15].

Nach wie vor besteht ein erheblicher Bedarf an zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten, die auf verschiedene entzündliche Mechanismen der EoE abzielen. Geforscht wird derzeit vor allem an Biologika, die sich gegen IL-13 oder IL-5 richten [16]. Eine derartige Substanz ist Benralizumab ‒ ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-5-Rezeptor α, der eine direkte, schnelle und nahezu vollständige Depletion von Eosinophilen bewirkt. Zugelassen ist der Wirkstoff bereits für Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. 

Eine aktuelle Phase-III-Studie untersuchte nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Benralizumab bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis. Eingeschlossen wurden 211 Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren. Sie erhielten alle vier Wochen entweder Benralizumab (30 mg s. c.) oder Placebo. Ab Woche 24 wurden alle Patienten unverblindet alle vier Wochen mit subkutanem Benralizumab (30 mg) behandelt, bis Woche 52. 

Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 waren – wie bei Dupilumab – ein histologisches Ansprechen (≤ 6 Eosinophile pro High-Power-Field) und die Veränderung des täglichen Scores im Dysphagie-Symptom-Fragebogen gegenüber dem Ausgangswert. 

Das Ergebnis: Benralizumab verringerte die Eosinophilenzahl in der Speiseröhre nach 24 Wochen erheblich (87,4% vs. 6,5% unter Placebo) und hielt diesen Effekt auch nach 52 Wochen aufrecht, minderte jedoch nicht die Dysphagie-Symptome im Vergleich zu Placebo. Auch wurden bei den Patienten, die Benralizumab erhielten, nur wenige Veränderungen in der Expression von Genen beobachtet, die mit eosinophiler Ösophagitis in Verbindung stehen. Weiterhin gab es keine offensichtliche Verbesserung der endoskopischen Befunde unter Benralizumab. Es konnte lediglich eine leichte Ab­nahme von Exsudaten festgestellt werden, aber nicht von Ödemen, Furchen, Ringen oder Strikturen [17, 18].

Diese Studie ist nicht die erste bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis, die eine Diskrepanz zwischen histologischem Ansprechen und Symptomen aufzeigt. Vielmehr konnte in jüngerer Zeit in mehreren klinischen Studien mit auf Eosinophile abzielenden Biologika (z. B. Mepolizumab, Reslizumab, Lirentelimab, Cendakimab, Dectrekumab) keine signifikante Verbesserung der Symptome und der endoskopischen Aktivität im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden, obwohl die Eosinophilen der Speiseröhrenschleimhaut nahezu vollständig eliminiert wurden [19-24]. Das legt nahe, dass nicht – wie es der Krankheitsname vermuten lässt ‒ nur Eosinophile allein eine wichtige Rolle bei der EoE spielen. Der Fokus sollte vielmehr auch auf andere entzündungsfördernde Zellen, die an der Pathogenese beteiligt sind, gerichtet werden, darunter Basophile, Fibroblasten, antigenpräsentierende Zellen und Mastzellen. 

Es wird angenommen, dass diese die EoE-Krankheitsaktivität auch ohne die Eosinophilen vorantreiben. Zusammenfassend wird immer deutlicher, dass die bloße Eosinophilenzahl nicht ausreicht, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen und den Krankheitsverlauf zu überwachen [25]. Vor diesem Hintergrund kam kürzlich eine multidiszipli­näre Gruppe von Forschern und Klinikern auf der Tagung Assessment of Clinical endpoints in Eosinophilic esophagitis for Novel Therapeutics (ASCENT) mit dem Ziel zusammen, die primären Wirksamkeitsendpunkte klinischer Studien bei EoE kritisch neu zu bewerten. 

Es wurden globalere Ergebniskennzahlen vorgeschlagen, die eine umfassendere Bewertung der Krankheitsaktivität bieten. Hierzu zählen der Endoscopic Reference Score (EREFS) und das EoE-Histologic Scoring System (HSS). Diese bewerten auch endoskopisch festgestellte entzündliche und remodellierende Aspekte (z. B. Ösophagusumbau: Ringe und Strikturen, Fibrose), die in Biopsien nicht erkannt werden können [26

Typischerweise ist die EoE mit allergischen Begleiterkrankungen assoziiert. Umgekehrt haben Patienten mit atopischer Dermatitis (Hazard Ratio [HR]: 3,2), Asthma (HR: 1,9) oder allergischer Rhinitis (HR: 2,8) ein erhöhtes Risiko, dass bei ihnen später eine eosinophile Ösophagitis diagnostiziert wird [27, 28]. Besonders stark scheint der Zusammenhang zwischen IgE-vermittelter Nahrungsmittelallergie und EoE zu sein (HR: 9,1) [29]. Somit kann die eosinophile Ösophagitis als Teil des „allergischen Marsches“ gelten ‒ des natürlichen Verlaufs von allergischen Manifestationen in der Kindheit [28]. Man geht von genetischen Merkmalen aus, die für mehrere allergische Manifestationen, einschließlich EoE, prädisponieren können. Daher ist eine allergische Anamnese bei der Bewertung des Risikos eines Patienten sinnvoll.

Neben den Komorbiditäten sind mittlerweile auch verschiedene Endotypen (EoEe1, EoEe2, EoEe3) bekannt. Diese sprechen unterschiedlich auf einzelne Therapiestrategien an. Beispielsweise zeichnet sich der Endotyp 2 durch einen hohen endoskopischen und histologischen Schweregrad, eine hohe Expression entzündlicher Zytokin-Gene und eine hohe Refraktärität gegenüber Steroiden aus. Eine künftige therapeutische Strategie könnte hier eine spezifische Biologika-Therapie sein [30]. Generell besteht das Behandlungsparadigma derzeit noch darin, die Therapie mit Biologika den Patienten vorzubehalten, die refraktär gegenüber topischen Corticosteroiden oder PPI sind oder diese nicht vertragen. 

Es stellt sich die Frage, ob zielgerichtete Behandlungen wie Biologika nicht früher im Behandlungsalgorithmus eingesetzt werden sollten [31]. Das würde sich vor allem für Patienten mit mehreren atopischen Erkrankungen anbieten wie Asthma, atopischer Dermatitis und chronischer Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis, denen genauso wie der eosinophilen Ösophagitis eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt. Schließlich könnten Biologika, die von den Patienten wöchentlich bis monatlich verabreicht werden, die Therapietreue verbessern im Vergleich zu einer täglichen oder zweimal täglichen topischen Steroidbehandlung oder einer re­striktiven Eliminationsdiät. Allerdings werden Daten zur langfristigen Sicherheit und Immunogenität benötigt sowie Studien zur Kostenwirksamkeit dieser sehr teuren Wirkstoffklasse.